肺GGN和亞肺葉熱點問題
1、臨床研究——文獻
結節大小對NSCLC患者預後的影響：節段切除術作為小範圍切除術的作用
這是日本兵庫醫學中心的單中心回顧研究，2005年發表在《胸心血管外科雜誌》。共1272位患者入組，322例（25.3％）患者進行亞肺葉切除術，即節段切除加線性切除，其餘患者行肺葉切除術。因為目前肺葉切除加淋巴結清掃術是一個金標準，但是為什麼要有肺段切除和亞肺葉切除，就是外科醫生在探討是不是能減少切除的部位。
對於直徑≤2cm的1期肺癌，肺葉切除、肺段切除和楔形切除的5年生存率差別不大。
對於直徑在2cm~3cm的腫瘤，肺葉切除和肺段切除的5年生存率差不多，但是楔形切除的5年生存率較低。
肺葉切除、節段切除和楔形切除術中NSCLC≤1cm或＞1-2cm的患者的手術方法選擇
這是國內何建行教授進行的多中心研究，應用SEER資料庫，共入組15760位患者，4240（26.9％）位患者接受了亞肺葉切除術。
研究發現，對於直徑≤2cm的腫瘤，肺葉切除（圖中藍線）比亞肺葉切除（圖中黃線）的生存率高。
對於直徑≤1cm的腫瘤，肺葉切除也比亞肺葉切除的生存率高。
透過SEER資料庫研究出來的結果為什麼與上述單中心研究結果產生差異？因為這項研究分組之間的標準存在侷限性，第一，包括社群醫院和學術中心的資料，資料混合；第二，未明確說明純GGO的資訊；第三，未區別主動和被迫做亞肺葉切除術，主動的意思就是指外科醫生觀察肺結節後準備給病人做亞肺葉切除，被迫的意思是指外科醫生想給病人做肺葉切除，但由於年齡因素、肺功能因素不允許，被迫給病人做亞肺葉切除或者肺段切除，所以說在這個資料比較混雜。
根據患者選擇，對NSCLC的肺葉切除術與肺段切除術進行系統回顧和薈萃分析
這是一項薈萃分析研究，共38959位患者，分析節段切除術、楔形切除術與肺葉切除術相比較，是主動去做還是被迫去做。研究發現，當腫瘤大小＜2cm，主動去做，肺段切除術和肺葉切除術的手術效果差不多。由於肺功能較差或者其他原因，被迫做楔形切除，肺段切除術與肺葉切除術相比效果較差。
一項臨床I期NSCLC老年患者的肺葉切除與圍手術期預後相關
中日醫院和國內10家大型醫院進行的一項多中心回顧性佇列研究，1579例65歲以上患者入組。亞肺葉切除組：術中出血少、手術時間短、術後併發症發生率低、住院時間短。隨訪時間較短，短期看，肺葉切除組和亞肺葉切除組無統計學差異。
臨床試驗小結
剛才總結了肺葉切除、肺段切除或者楔形切除的優劣，但現在還沒有弄清楚。問題在於病理學，再深入就是肺癌的生物醫學行為的問題，生物醫學行為就延伸到基因、分子標誌物等方面。
2、病理學依據
1）腺癌實性亞型不適合做亞肺葉切除，手術效果不好。大家肯定會存在疑問，我怎麼能知道這個亞型是實性的呢？今天我還要詳細講解這個問題。
2）存在微乳頭亞型不合適做亞肺葉切除，微乳頭比例越高，做亞肺葉切除越容易復發。也就是說微乳頭比例的高低和復發的高低有關。
3）存在氣腔內播散（STAS）不合適做亞肺葉切除。
病理依據小結
問題回到原點，上世紀60年代做肺葉切除加淋巴結清掃，這個金標準沒有被廢除是因為有些病理型別無法做其他型別的手術。適合做亞肺葉切除術：AAH，AIS，MIA；不適合做亞肺葉切除術：實性腺癌，STAS，微乳頭型比例高的。還有一些中間地帶，以附璧生長為主的腺癌，那就要看大小等因素，在病理上我們會把它這樣區分，那麼在病理上如何區分呢？
3、NCCN指南（2019）
2019年和2020年的NCCN指南沒有變化。
4、根據HRCT選擇對≤2cm肺癌的手術方式
病理結果無法在術前得知，我們現在可以透過高解析度CT拿到根據。這是我今天講的重點內容。
背景
對於術前檢查來說，包括血液化驗、胸部+上腹部CT等檢查。如果都需要做頭顱MRI、骨掃描或PET-CT等檢查，那就是過度檢查。同時要確定手術方式，做肺葉切除或亞肺葉切除，還是做淋巴結清掃或淋巴結采樣，都要在術前確定。
一般來說，CT表現為純GGO或者GGO為主的肺癌，從病理上AIS、MIA比較多，不具有侵襲性，淋巴結轉移及遠處轉移的機率低。
不同影像學特點的cT1a-c患者術前檢查是否差異化？手術方式是否差異化？
NSCLC的術前檢查
cT1a-c肺癌術前檢查方式的選擇
我們科室統計了785例患者。出現遠處轉移的患者有8例，沒有遠處轉移的有777例，這兩種差別在於什麼？CTR和肺窗實性最大徑存在明顯差異，縱膈窗最大面積和TDR（腫瘤消失率）的差距也很大。
因此，純GGO及GGO為主結節不需要行相關檢查除外遠處轉移，比如頭顱MRI、骨掃描或PET-CT等檢查。對於純實性結節來說，包含頭顱MRI在內的相關檢查除外遠處轉移。
淋巴結轉移規律
評價節段切除術安全性的新觀點：cT1N0M0肺腺癌的肺葉和節段淋巴結轉移的臨床意義
我們科室還做了一項研究，下圖所示的結節考慮為早期肺癌，要做肺段切除，如何判斷在其他段有沒有轉移？
研究發現，純GGO在其他段沒有轉移。在部分實性和實性結節中，99例中有9例出現轉移。從病理上看，AAH、AIS、MIA以及以附璧生長為主的腺癌在其他段裡沒有轉移。那我們就知道什麼樣的是應該切段，什麼樣的不應該切段，應該直接切肺葉。
在這項研究中，還入組了196例患者，純GGN69例，部分實性結節52例，實性結節75例。pN1% 18.4%；pN2% 8%。研究發現，影像實性成分與淋巴結轉移相關。
不同影像學特點的cT1a-cN0M0肺腺癌患者淋巴結轉移規律分析
入組667例肺腺癌患者，術前分期cT1a-cN0M0。行縱隔淋巴結清掃或採樣；術後病理為原發性肺腺癌；有我院胸部HRCT資料。剔除標準：術前胸部CT表現為多原發肺癌；術前檢查提示已出現遠處轉移；術前接受新輔助治療；術中未進行縱隔淋巴結清掃或採樣；術後病理為非腺癌或轉移性腺癌。
研究發現，純GGN或GGN成分為主的肺癌縱隔淋巴結不會發生轉移，純GGN、GGN為主患者可以考慮更小範圍的淋巴結清掃取樣，這或許會成為縱隔淋巴結轉移風險較低人群避免常規淋巴結清掃的依據。實性結節需要進行系統性淋巴結清掃取樣。這是我們單中心的資料。
手術方式選擇
一項多中心回顧性佇列研究：臨床I期NSCLC老年患者的肺葉切除與圍手術期預後相關
短期來看，65歲患者沒有差異。
75歲或以上的臨床I期NSCLC患者的切除範圍有限：薈萃分析
該分析顯示，對於年齡≥75歲的臨床I期NSCLC患者，肺葉切除術優於有限切除術，具有更高的肺癌特異性和整體生存率。
NCCN指南推薦：腫瘤直徑=2cm；GGN%50%；AIS；腫瘤倍增時間400天。
根據目前公認的GGN分類，將其分為為純GGN和部分實性GGN。
目前有兩個引數來測量GGN的實性比例。實性成分佔腫瘤比率（consolidation-to-tumor ratio,CTR）是最常用的引數，定義為肺窗中實性成分大小與結節總大小的比值。腫瘤消失率（tumor disappearance ratio,TDR）定義為縱隔窗實性部分大小和肺窗總腫瘤大小之比的差值。CTR和TDR是不同的概念，大家不要弄混。
磨玻璃影在浸潤性肺癌臨床分期中的重要性
這是2017年一項東京單中心回顧研究，純GGO=0，也就是實性結節，5年生存率不高。可是純GGO不論是佔1/4還是1/2，5年生存率都比較高。這不是在講手術切除多少，是透過薄層CT來判斷預後和判斷要切除多少，這是一個重點。
實性結節，淋巴結轉移和脈管侵犯比率很高。如果是純GGO，沒有淋巴結轉移，沒有脈管侵犯；純GGO在1/2~1之間，沒有淋巴結轉移，脈管侵犯比率很低。那麼，還去給病人做PET-CT、腦核磁嗎、骨掃描等檢查嗎？還給他做肺葉切除嗎？可能就不必要了。這就是我們可以透過薄層CT確定。
肺腺癌中即使有很小的磨玻璃成分也能預示更好的生存
這是2017年美國的一項單中心回顧研究，比較簡單，GGO成分越多，淋巴結轉移率越低，OS越高。
侷限性切除伴磨玻璃結節的肺癌的前瞻性5年隨訪研究
這是2018年日本仙台的一項多中心前瞻性研究。磨玻璃結節大小8~20mm，純GGO＞80%，病例數不多，共73例患者，5年生存率為95.9%。安全地進行了有限的切除，沒有任何復發，並且術後肺功能得到很好的儲存。
影像學依據小結
NCCN推薦
肺葉切除：首選。
肺段切除或者楔形切除適用於：周圍型結節≤2cm並至少有下列一項條件：AIS；CT顯示純GGO%≥50%；放射影像學倍增時間≥400天。
JCOG0201-1
這是2011年發表的一項日本的前瞻性多中心研究，研究目的是影像特點判斷病理有無浸潤，選擇手術方式。入組811例。納入分析：cT1N0M0周圍型肺癌545例。病理非浸潤性癌定義：無淋巴結轉移、血管侵犯、淋巴管侵犯。預期結果：特異度97%。
研究結論：影像診斷非浸潤性癌的標準 ≤2cm＆CTR≤25%。
JCOG0201-2
為了研究影像非浸潤性腺癌預後。納入分析：cT1N0M0周圍型肺癌545例。文章在2013年發表。
cT1N0M0，≤3cm，5年生存率為90.6%。非浸潤性癌症的5年生存率是96.7%，浸潤性癌症的5年生存率是88.9%。
cT1N0M0，≤2cm，也是非浸潤性癌症比浸潤性癌症的5年生存率高。
JCOG0201-1和JCOG0201-2這兩項研究的結論為：≤2cm＆CTR≤0.25或者≤3cm＆CTR≤0.5，OS大概為97%。
JCOG0802和JCOG0804
JCOG0802研究有關浸潤性肺癌，JCOG0804研究有關非浸潤性肺癌。
JCOG0802
前瞻性多中心隨機對照研究，CT≤2cm，CTR0.25（前4年）；CTR0.5（第5年開始）。肺段vs肺葉，非劣效性實驗。
JCOG0802研究發現，在肺段切除中，符合肺段，但有些併發症不好。研究的長期結果還沒出來。
JCOG0804
我們非常看好0804研究，這是一項前瞻性單臂研究，入組標準：CT≤20mm，CTR≤0.25，肺段或楔形切除（為主）。入組333例患者：楔形258例，肺段56例；腺癌310例，癌前病變27例，非腫瘤性病變14例。初步結果為≥2級併發症為37.9%，5y DFS 99.7%。最終OS結果還沒出來。
我們關注日本這幾項研究是因為是前瞻性多中心研究，相對來說更加嚴謹準確。
專家共識2019版
今年4月，釋出了《基於高分辨CT影像學指導≤2cm GGN肺癌手術方式胸外科專家共識（2019版）》。
術前評估
一般認為純GGO和純GGO%=75%不具有侵襲性，不發生遠處轉移，術前純GGN不推薦行MRI、骨掃描、PETCT等除外遠處轉移；術前行血液化驗、ECG、胸部高分辨ct、肺功能檢查。純GGO%75%和實性結節具有潛在侵襲性，可能會發生淋巴結轉移或遠處轉移，建議術前行頭顱MRI、骨掃描、PET-CT等除外遠處轉移。
手術方式
C/T ratio=25%的肺癌，推薦亞肺葉切除。
如病灶位於周邊「優勢部位」，即周圍型：行肺楔形切除；如病灶位置較深，即中央型，但仍位於某一個肺段內：行肺段切除複合肺段切除聯合亞段切除，以保證足夠切緣。
手術切緣應符合基本腫瘤學原則，術中需保證切緣距離腫瘤邊緣距離2cm或腫瘤最大徑，如切緣不足，需行肺葉切除術。
術中淋巴結冰凍病理結果決定是否需要擴大切除及淋巴結清掃。
C/T ratio25%的肺癌，推薦行肺葉切除術。
純GGO即C/T ratio=0的肺癌生長速度慢，通常手術切除後術後病理為浸潤前病變，遠期預後好。周圍型病灶推薦行楔形切除；中央型病變推薦行肺段切除複合肺段切除聯合亞段切除，儘量避免行肺葉切除。
淋巴結切除範圍
術中冰凍如為AIS，可不進行淋巴結清掃或採樣；對於其他型別非小細胞肺癌，推薦進行系統性淋巴結采樣保證術後TNM分期完整性。
年齡
對於心肺功能儲備滿意的高齡患者參照腫瘤大小以及C/T ratio選擇手術方式；對於心肺功能儲備較差的高齡患者推薦亞肺葉切除作為首選術式。
青年患者，參照腫瘤大小以及C/T ratio選擇手術方式。待0804研究遠期效果公佈之後，參照JCOG0804研究結果調整C/T ratio。
多原發
同時性多原發肺癌的術前檢查，考慮到不能完全除外肺內轉移，推薦要行PET-CT和或頭顱MRI除外遠處轉移。
外科手術治療多原發肺癌原則：首先處理較大病灶或純GGO%較低病灶，同時兼顧較小病灶或純GGO%較高病灶。
多原發肺癌位於同一肺葉，推薦行肺葉切除同期切除所有病灶；同側不同肺葉多原發肺癌：如患者肺功能允許，可採取同期手術，較大病灶或純GGO%較低病灶所在部位行肺葉切除術，較小病灶或純GGO%較高病灶採取亞肺葉切除術；或兩病灶均採用亞肺葉切除術。
病灶位於兩側肺葉時，如身體狀況好，可以同期處理雙側病灶；如同期手術風險較高，推薦優先處理位置靠近肺邊緣，手術切除範圍較小的病灶，二期手術切除對側病灶；如患者身體狀況不能耐受雙側手術或二期手術，推薦優先處理較大病灶或純GGO%較低病灶，分期手術間隔不短於2周。
如病灶不能全部切除，推薦切除較大病灶或純GGO%較低病灶，其他病灶嚴密觀察。
術後病理
術前影像學表現與術後病理表現並不完全一致。術後病理有淋巴血管浸潤、胸膜侵犯、術後病理潤2cm、STAS為術後復發高危因素；病理新分類為微乳頭型預後較差。
如患者已行肺葉切除，即使術後分期為Ia期，建議行術後輔助化療或術後每三個月複查；如患者接受了亞肺葉切除術，推薦二次手術，行肺葉切除；或直接行術後輔助化療。
隨訪
AIS、MIA術後可每年複查一次胸部CT平掃，不必複查頭顱MRI、全身骨掃描、PET-CT等。
其他肺腺癌參照NCCN指南，術後病理分期I-II期患者每6個月複查胸部（增強）CT，2-3年後每年複查一次。如有相關症狀，建議查頭顱MRI、骨掃描或者PET-CT。
5、基礎研究
1個病例的思考：3個月轉移
上圖所示結節，2015-04-02：右肺上葉切除術+縱隔淋巴結清掃，2015-07-15：鎖骨上淋巴結轉移，2016-06-06：腦轉移。按道理說這是早期肺癌，做手術也很規範，為什麼會出現轉移呢？因為基因分子生物學出現問題。
對早期肺腺癌的思考
早期肺癌應該切多少？大樣本多中心研究能否得出依據？宏觀向微觀過度？影像學與病理依據？尋找癌的基因分子生物學特性？
EGFR TKIs原發性耐藥研究
這是我們科室做的研究，已經發表。要解決癌的基因分子生物學的問題。
在研究過程中發現兩個原癌基因，ACTL8和ACOT11，促進肺腺癌細胞增殖、克隆、血管生成及遷移。
這也是我們科室做的研究，也已經發表。目的都是在探索。
腫瘤相關抗原自身抗體
最後介紹一下腫瘤相關抗原自身抗體。大家都知道七種抗體，MAGE A1、SOX2、p53、GAGE 7、PGP9.5、CAGE、GBU4-5指標在I期和II期肺癌患者中具有很高的敏感性（62%和59%），也是我國首個批准的肺小結節血液輔助檢測指標。
原來我做過一個打油詩，「未來CT薄又薄，病理診斷直接敲，指尖只吸一滴血，一天只吃一片藥。」這四句話的意思就是，我們現在用薄層CT能判斷病理診斷，判斷手術方式，這是外科大夫要做到的，但是CT還不夠薄，將來可能會更好，利用肺癌血液篩查，可以靶向治療。現在都在逐步實現。
肺癌血液篩查研究專案（ECLS）
納入肺癌高危人群，對比2年後干預組（液體活檢輔助）與對照組（傳統方法）中診斷為III、IV期或未分類肺癌的患者數量的差異；干預組採用含有7種肺癌自身抗體檢測方法，對照組採用國家標準的健康檢測。
這就是指先用血液篩查，然後再做CT。研究發現，肺癌自身抗體血檢聯合CT掃描能降低晚期肺癌發生率34%。
中國多中心研究
周彩存教授牽頭了針對中國人群的肺癌自身抗體分子譜篩查的多中心臨床研究：首次確認血清肺癌七種自身抗體譜在肺癌早期診斷中的重要臨床應用價值。且七種肺癌相關抗體聯合CT輔助肺結節早期診斷，陽性準確率能達到95%。
浙一真實世界研究：自身抗體對肺結節評估的陽性預測值＞90%
浙大醫院胸外科胡堅教授：對門診268例肺小結節（純磨玻璃結節206例、混合磨玻璃結節11例、實性結節51例）進行研究：七種自身抗體聯合CT的陽性預測值能達到92.7%；特異效能達到90.2%。
多維度科學評估肺結節流程
傳統影像學，顯示的是分子改變的終效應（標），腫瘤自身抗體反映的腫瘤生物活性訊號（本），評估的是肺結節惡變趨勢。自身抗體是肺癌診療「MDT」中的一員，它給臨床提供的腫瘤免疫應答資訊、分子侵襲狀態，能有效減少漏診與誤診，幫助臨床更精準的診斷早期肺癌。
專家介紹劉德若
醫學博士，主任醫師，北京大學醫學部博士生導師。清華大學博士後導師。中日醫院外科教研部主任，北京醫學會胸外分會主任委員、中國醫促會胸外科分會主任委員。近5年發表SCI論文30篇。曾獲省部級科學技術獎兩項。國家科技進步二等獎，曾獲首都精神文明建設獎，曾獲中國科教文衛體全國醫德標兵。做胸外科手術上萬例。較早在國內開展胸腔鏡手術和肺移植手術，所在的團隊為全國重點專科，2019年度中國醫學科學院全國學科排行榜第7名。
本文完