當Mogensen、Christensen和Vittinghus於1983年發表了他們對糖尿病腎病五個階段的開創性描述時，AKI沒有當代的分類系統，急性腎損傷通常被稱為“急性腎功能衰竭”，並根據損傷部位的臨床推定分為：“腎前性”、“腎性” 和“腎後性”。由於缺乏標準化分類系統，在界定AKI的流行病學及其影響程度方面挑戰重重。因此，經過隨後的幾十年努力，於2004年，急性透析質量倡議提出了急性腎功能衰竭的第一個共識定義，稱為RIFLE（Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, and End-stage kidney disease)。3年後，AKIN (Kidney Injury Network) 提出使用“AKI”一詞來表示急性腎功能衰竭的程度，並對RIFLE分類進行了修改。2012年， KDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）發表了其臨床實踐指南，修改了RIFLE和AKIN標準，為AKI提供了單一的統一定義和分期系統(表1，表2）。隨著AKI定義的改進，人們對AKI究竟有多普遍有了更清晰的認識，特別是在糖尿病患者中。
表1. AKI的KDIGO定義
表2. AKI的KDIGO分期
AKI是一項不斷增長和成本高昂的醫療負擔目前估計10%~15%的住院患者會罹患AKI，研究人員發現AKI每年影響1300萬人，其中80%的患者生活在發展中國家，每年造成170萬人死亡。據估計，2014年僅在英國與AKI有關的住院護理的年度費用就已超過10億英鎊，佔國家衛生服務預算總額的1%。AKI的年發病率也以驚人的速度上升。疾病控制和預防中心的管理資料表明，2000年至2014年間，AKI的住院人數增加了四倍多，從2000年的953 926例增加至2014年的3 959 560例。在該研究中，糖尿病患者佔所有AKI住院人數的40%，隨著時間的推移，AKI住院人數的絕對增長在糖尿病患者中大於在無糖尿病患者中。
糖尿病增加AKI的風險許多其他研究也得出了類似的結論：AKI在糖尿病患者中更常見。例如，在對449 524例接受冠狀動脈旁路移植術(CABG)或瓣膜手術的患者進行資料評估時，術後需要透析治療的風險在胰島素治療和口服降糖藥治療的患者中分別是2.17(95%CI:2.03~2.33)和1.42(95%CI:1.33~1.51)。有趣的是，在2003年至2013年接受CABG的36 106 例來自SWEDEHEART登記冊的患者中，AKI在患有CABG的人中更常見。與無糖尿病患者相比，1型糖尿病與AKI的相關性 (OR=4.89，95%CI:3.82~6.25)高於2型糖尿病患者(OR=1.27，95%CI:1.16~1.40)。
在一項薈萃分析中，超過100萬例低估計腎小球濾過率(eGFRs)和高尿白蛋白/肌酐比值(ACRs)受試者與AKI的風險增加有關，糖尿病患者的危險比普遍較高。不考慮AKI事件的潛在病因，這種增加的AKI風險與糖尿病似乎有關。此外，AKI不僅在糖尿病患者中更常見，而且如果糖尿病患者發展為AKI，他們的預後也更差。在一項研究中，糖尿病患者進展為需要透析的AKI比率大約是無糖尿病患者的5倍，無糖尿病患者需要透析的AKI率似乎趨於穩定，但糖尿病患者的AKI率持續上升。最後，值得注意的是，糖尿病患者中AKI風險的增加不僅僅是由於衰老或過早衰老這個因素。事實上，年齡對糖尿病AKI風險的影響並不是我們想象中那麼直接。例如，在中國臺灣的一項登記研究中，共患病、干預措施和某些藥物對某些年齡組糖尿病患者發生AKI的風險有影響，但對其他年齡組沒有影響。
為什麼糖尿病會增加AKI的風險？01、慢性腎臟疾病增加AKI的風險
糖尿病是全球造成慢性腎臟疾病(CKD)最常見的原因。截至2016年，全球CKD患病率為3732例/10萬人，其中，每100 000人中有1691例可歸因於糖尿病。反過來，CKD獨立地增加了AKI的風險。
02、心血管疾病和心力衰竭增加AKI風險
糖尿病也會增加心血管疾病(CVD)和心力衰竭的風險，這些情況本身也會增加AKI的風險。約40%的心臟手術患者同時患有糖尿病，根據所研究的人群，心臟手術相關AKI的報告發病率差異很大，在5%~42%。接受CABG的患者中，26%的心力衰竭患者發生AKI，這本身在糖尿病患者中更常見。冠心病(CAD)患者在進行穩定的CAD或治療急性冠狀動脈綜合徵時，可能會接觸造影劑。在回顧性分析中。接受經皮冠狀動脈介入治療的2000例患者中，AKI發生率為2.3%，需要腎替代治療發生率為0.3%。
03、高糖危機引發AKI
除了糖尿病的長期併發症外，糖尿病的急性高血糖併發症，即糖尿病酮症酸中毒（DKA）或高滲高血糖狀態（HHS）也會增加AKI的風險。在一項回顧性研究中，94例被送進重症監護病房的嚴重DKA患者中有47例（50%）在入院時出現AKI。在一項針對165例接受DKA治療的1型糖尿病兒童的單獨研究中，106例（64.2%）患有AKI，其中兩例需要血液透析。在HHS患者中，AKI的發生率還沒有得到明確的統計，然而，HHS往往表現為重度脫水和橫紋肌溶解，這本身也增加AKI的發生率。
04、AKI本身增加AKI的風險
除了糖尿病急慢性併發症對AKI發生風險的貢獻外，AKI本身也增加了AKI未來發生的風險。例如，在一項對11 863例AKI住院患者的研究中，2954例患者（25%)在出院後12個月內因複發性AKI住院。同樣，在一項對38 659例北加州住院患者的回顧性佇列研究中，11 048例患者在第一次住院後的0.6年經歷了二次住院，並伴有AKI。在AKI發作後，可能有幾個原因導致未來AKI的風險增加。一方面，在個體中發生AKI，根據定義，該個體被認定為AKI高風險者。另一方面，也有來自細胞層面的解釋。例如，表觀遺傳學解釋：短暫的環境損傷可以導致持續的細胞變化，表觀遺傳過程近來被認為是AKI和腎臟修復的重要參與者。
05、用於治療糖尿病的藥物可能增加也可能降低AKI風險
腎素-血管緊張素酮系統(RAAS)阻滯劑通常用於高血壓的治療，血管保護並減緩糖尿病患者腎臟疾病的進展。在腎灌注減少的時候，如低血容量或腎動脈狹窄，RAAS阻斷劑可能透過優先擴張出球小動脈血管來降低腎小球內壓力來促進AKI的發展。然而，支援RAAS阻斷劑作為AKI發展中的致病因素的證據出奇的少。在一項來自英國臨床實踐研究Datalink(CPRD)的佇列研究中，570 445例受試者(303 761例使用ACEIs或ARBs)的中位隨訪為4.1年，調整後的AKI相對HR僅為1.12(95%CI:1.07~1.18)。
也有人擔心使用鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑的風險，但目前的證據都很正向：SGLT2抑制劑似乎與AKI事件的減少呈正相關。這種AKI風險的下降已在三個單獨的Meta分析中得到證實(HR=0.66，95%CI:0.54~0.80；OR=0.64，95%CI:0.53~0.78；RR=0.59，95%CI:0.39~0.89)。同樣，在對兩個佇列的傾向匹配分析中，研究人員發現2型糖尿病患者使用SGLT2 抑制劑的AKI風險沒有增加，並且有降低的趨勢。即使在針對AKI高風險的個體的隨機對照試驗中，SGLT2抑制也沒有被發現與AKI的風險增加有關。
總之，AKI在糖尿病中的發病率增加不能簡單地歸因於在病程中使用可能對腎臟有害的藥物。
06、糖尿病本身增加了AKI的風險
最後，糖尿病本身增加了AKI的風險。這已經在體外實驗模型中得到了證明。在一項值得注意的研究中，鏈脲佐菌素誘導的糖尿病或AKI小鼠中，糖尿病小鼠對缺血再灌注損傷(IRI)引起的小管細胞損傷和程式性細胞死亡反應更強。在同一研究中，暴露於高糖的近端小管細胞在ATP耗竭或暴露於嚴重缺氧後表現出更高的凋亡。最終，作者確定了以線粒體Bax積累和細胞色素C釋放為特徵的凋亡內在途徑的啟用。研究者利用化學抑制研究、短干擾RNA和細胞特異性敲除小鼠，將細胞凋亡內在途徑的啟用歸因於高糖和缺血損傷的小管細胞p53的上調，研究者當時推測這可能是由於抗凋亡的BCL-2以及抗纖維化和促再生的骨形態發生蛋白-7(BMP-7)的下調所致。在一項單獨的研究中，研究人員報告說，2型糖尿病db/db小鼠在雙側IRI反應中表現出增強的腎臟損傷，伴隨著腫瘤壞死因子-a(TNF-a)和Toll樣受體4(TLR4) 的上調。這些研究指出了凋亡或炎症途徑在增加糖尿病AKI 傾向中的作用。此外其他機制也可能作出貢獻。例如，使用血氧水平依賴的MRI研究報告了糖尿病患者腎臟的氧合減少，這可能至少部分是透過減少腎周圍毛細血管數量和密度來介導的。
AKI是否增加了糖尿病CKD的風險？鑑於AKI在糖尿病患者中更常見，而糖尿病是全球CKD最常見的原因，那麼AKI有助於CKD風險的證據是什麼？
在過去10年中產生的大量流行病學資料表明，AKI不是一種良性的、自限性、可逆的疾病，AKI的發生增加了CKD、終末期腎病(ESKD)和死亡率的風險，這種風險隨著AKI的每一次發作和AKI的嚴重程度而增加。
2012年發表的系統回顧和Meta分析強調了AKI與長期腎功能惡化或ESKD之間關係的重要性。該報告納入了13項佇列研究的結果，得出AKI患者與無AKI患者相比合並CKD的HR為8.8(95%CI:3.1~25.5)，合併ESKD的HR為3.1(95%CI:1.9~5.0)。最近的Meta分析資料報告了類似的關聯：AKI患者新發或進展期CKD的HR為2.67(95%CI:1.99~3.58)， ESKD的HR為 4.81(95%CI:3.04~7.62)，死亡HR為 1.80(95%CI:1.61~2.02)。AKI和CKD風險之間的這種關聯也在糖尿病人群中得到了特別的報道。例如，在10年期間研究的3679例糖尿病患者中，AKI的任何一次發作與無AKI相比，CKD4期的HR為 3.56(95%CI:2.76~4.71)，CKD4期的風險在隨後的每一次AKI發作中大約翻一倍。
除了CKD和ESKD的風險外，在糖尿病患者中，AKI還被證明與心血管和非心血管疾病、主要心血管不良事件、心力衰竭住院、下肢截肢和頸動脈血管重建及死亡風險增加有關。事實上，糖尿病不僅增加了AKI後CKD的風險，而且透過多元迴歸，也被發現增加了AKI與死亡率之間的關係。
實驗模型揭示AKI如何造成永久性腎臟損害雖然流行病學的觀察有助於說明AKI與長期腎功能不全之間的關係，但它們本身並不證明因果關係。文章轉向了實驗模型。例如，一組研究人員使用Six2Cre-LoxP技術選擇性地啟用間充質腎上皮細胞中白喉毒素受體的表達。在該模型中，反覆暴露於白喉毒素會導致近端小管S1和S2段特有的急性損傷，然後是炎症細胞浸潤、小管細胞增殖和恢復。然而，每間隔3周重複這種暴露會導致間質纖維化、腎小球硬化和間質毛細血管稀疏的不良修復。這說明了AKI後腎臟的炎症細胞釋放促纖維化細胞因子，從而導致腎臟的慢性瘢痕化。據報道，IRI誘導的AKI大鼠具有持續的腎臟內氧化應激表現，繼而增強了血管緊張素II的有害作用，導致腎血管收縮和組織增強纖維化，此外持續性小管上皮細胞去分化、早衰、細胞週期阻滯等也可促進慢性組織損傷。細胞衰老透過促進組織修復、有針對性地去除受損的細胞，對急性損傷的反應可能具有短期獲益。然而，衰老細胞仍然具有代謝活性，它們可以分泌大量的細胞因子和生長因子(如IL-6、CXCL1、IL-8、PAI- 1和C-C、CCL2)，從而維持慢性炎症狀態，促進組織纖維化。也有人認為小管細胞可能在細胞週期的G2/M階段停止，在這種狀態下，這些細胞啟用c-JunNH2末端激酶(JNK)訊號，刺激纖維細胞因子的產生和從AKI向CKD的轉變。
圖2-AKI可導致CKD的機制。促進AKI向CKD過渡的細胞和分子機制包括：炎症細胞的募集和保留、小管上皮細胞釋放促炎細胞因子和促纖維化生長因子，導致細胞外基質沉積、持續氧化應激、小管上皮細胞的細胞週期阻滯和應激誘導的早衰、持續小管上皮細胞去分化、小管周圍毛細血管內皮細胞與小管上皮細胞之間的通訊改變、周細胞轉分化和微血管灌注受損。
如何改善糖尿病AKI的療效？遺憾的是，儘管近年來進行了大量的研究，但除支援治療外，尚無專門針對AKI的有效治療方法。這促使了最近兩個值得注意的社會倡議：國際腎病學會的0by25倡議，其目標是到2025年AKI可預防的死亡發生為0。美國腎病學會的既定目標是促進AKI的預防和治療。這些舉措的一個共同重點是避免AKI的可預防發作，因為AKI的許多發作是可預測的。例如，在對170例AKI住院患者的評估中，最常見的可預防病因是使用靜脈造影劑時未充分水化（16 例)、血流動力學不穩定或血壓控制不佳(15 例)、藥物使用不當(9例)和使用多種腎毒性藥物(11例)。改善AKI患者結果的其他戰略強調標準化的流程措施和預警，以促進早期發現和預防AKI事件。0by25倡議強調在“5Rs”下劃定AKI，即風險評估、識別、反應、腎臟支援和康復。其他過程措施包括準確確定AKI及其後遺症的發生率，提高對AKI風險的認識，以及使用電子警報系統。事實上，自動化電子警報系統顯示出了特別值得關注的前景。例如，一個基於AKIN和RIFLE標準的這類系統在兩年期內產生了59 921次與15550例不同患者有關的警報，其中50%是在入院24小時內發出的。
新的生物標誌物幫助在早期鑑定AKI雖然在AKI的具體治療方面迄今進展甚微，但在使用生物標誌物以促進AKI風險的早期預測方面取得了重要進展。大多數AKI的尿生物標誌物可分為三類：1)由腎小球自由過濾並在近端小管內細胞重新吸收的物質，AKI中的這種再攝取過程受到損害(如，β2微球蛋白)；2)由近端小管細胞構成表達並在發生AKI時釋放到尿濾液中的生物標誌物 [如，N-乙醯b-氨基葡萄糖苷酶(NAG)]；3)在AKI後由小管上皮細胞去表達並釋放到尿液中的生物標誌物 [例如，中性粒細胞明膠酶相關脂鈣蛋白(NGAL)和腎損傷分子-1（KIM-1)]。
展望糖尿病AKI的未來美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所舉辦的研討會主題為“AKI結局：跨越障礙，尋找新的AKI治療的挑戰和機會”，這次研討會的亮點包括認識到AKI的異質性和由此產生的特定AKI內表型的必要性。 這將促進一種“由表及裡的醫學方法”，即根據特定的患者亞群和這些人群的適當終點，設計臨床試驗。 然後可以開發出動物模型更準確地重述這些亞群體。
更快的是，近100個AKI介入試驗正在招募，其中一些正在使用新的治療方法，包括ANG-3777，肝細胞生長因子模擬(NCT02771509)；SBI-101，一種使用異基因人間充質基質細胞的生物/裝置組合(NCT03015623)；煙醯胺和翼狀胬肉(NCT0342975)；小 檗 鹼 (NCT02808351) ；QPI-1002，一種p53導向的siRNA(NCT03510897)。其中一項研究是專門測試其對糖尿病受試者的干預(NCT02808351)，其他研究(NCT02771509和NCT03510897）將糖尿病作為納入標準中列出的危險因素。至於這些研究未來能否推動AKI患者結局的改善，讓我們拭目以待。
專家閱評
李啟富教授
糖尿病是由各種原因引起的以慢性高血糖為特徵的代謝性疾病，長期高血糖可引起心、腎、足等多器官受損。眾所周知，慢性腎臟疾病(Chronic Kidney Disease, CKD)是糖尿病常見的併發症之一，但AKI與糖尿病的關係尚不明確。2020年來自加拿大St. Michael’s Hospital的Andrew Advani在Diabetes雜誌上發表了題為“Acute Kidney Injury: A Bona Fide Complication of Diabetes”的綜述，文中提出AKI也應該被列為糖尿病的併發症之一，並對相關證據進行了總結。
AKI是指由各種損傷導致的腎功能急劇（48小時內）下降，KDIGO指南將AKI定義為滿足以下任意一條者：血清肌酐(Serum creatinine，SCr)在48小時之內增加≥0.3mg/dl(26.5μmol/L)，SCr增加≥1.5倍基線值（基線值是已知或假定為發生7天之內的值），尿量<0.5ml/kg/h達6小時。多項臨床研究顯示：與非糖尿病患者相比，糖尿病患者中AKI的發生風險更高、進展更快、預後更差。作者認為這些影響主要與CKD、心血管疾病和心衰、高血糖危象、糖尿病本身和糖尿病的治療有關。同時，AKI也能增加糖尿病患者發生CKD的風險。動物研究提示：AKI造成永久性腎損傷的可能機制主要包括腎小管上皮細胞受損後持續再分化、細胞週期阻滯和早衰、氧化應激和周細胞轉分化等。
既然AKI危害如此之大，我們應該如何應對呢？作者提出以下兩方面的建議：第一，透過確定高危人群、儘早診斷、干預初發或已存在的AKI、腎臟支援和定期隨訪改善糖尿病合併AKI患者的結局；第二，透過新的生物學標誌物（如NGAL、KIM-1等）早期識別AKI。最後，作者對AKI目前面臨的挑戰（發病機制多樣、用於研究的動物模型和治療手段相對缺乏等）和機遇（大量治療AKI的藥物已進入臨床試驗階段）進行了展望。
總之，該綜述對糖尿病併發症發表了深入的見解。目前已有的證據強烈表明AKI也是糖尿病不可忽視的併發症之一，雖然AKI本身是可逆性的良性病變，但它會增加CKD、終末期腎病的發病風險和死亡率，需要引起重視。