劉昌毅出生於湖北黃安縣，因家境貧困只讀了半年書，在12歲那年被送到裁縫店裡當學徒，由於裁縫店老闆總是藏私，父親便讓他跟著鄰村的陳裁縫學習。在一次偶然機會中知道了陳師傅是黨員，1927年時陳師傅帶著劉昌毅來到漢口，讓陳昌毅幫忙送一封信，途中碰到了特務，送信任務沒有成功。

1929年，陳師傅被國民黨特務殺害，陳昌毅為了給老師報仇，走上了革命道路，於1929年10月參加了紅軍。在1932年時劉昌毅被誣陷成“改組派”，關進禁閉室，他雖然讀書少不知道“改組派”是什麼，可他知道這不是什麼好詞，很多同志已經因這件事被害，於是他拒不承認自己是“改組派”，正當審訊人員準備屈打成招時，紅三十六團團長余天雲趕到救了他，讓他免於一場無妄之災。

之後劉昌毅被任命為三十六團二營營長，在1933年時劉昌毅正在戰場上指揮，突然被一枚炮彈擊中，送到醫院後才知道頭部受了傷，牙齒全部被打掉，醫生說命不久矣。這時部隊準備轉移，給劉昌毅準備了一口棺材，辦完了葬禮便準備抬走，他的警衛員想著營長愛槍於是將自己的望遠鏡和手槍放在營長身上，突然發現劉昌毅手動了一下，也是又趕緊抬回去進行再一次搶救，就這樣又活了過來。

1942年，在白莊伏擊戰中劉昌毅帶領部隊殲滅了日軍一個師團及一個視察團，並繳獲了大批物資；1943年，劉昌毅參加林南戰役，在此戰結束後便前往延安抗日軍政大學學習，後來劉昌毅又被派到了豫西地區，爭取和改造一個名為“武聖學”的抗日民間組織，劉昌毅先派何德慶前去打聽，知道了“武聖學”的堂主楊照明想要以武會友的想法，於是應戰，這場比試以劉昌毅連勝三場結束，讓楊照明佩服得五體投地，表示“武聖學”上下願意跟隨劉昌毅一起抗日，此後有更多民間組織加入抗日隊伍。

在解放戰爭時期，劉昌毅任中原軍區第一縱隊副司令，和國軍激戰於八裡岔，在返回途中被子彈打中腮部，牙齒全被打掉，由於沒有麻藥，只能強行取子彈，後來劉昌毅陷入昏迷，危在旦夕，組織又一次給他準備好了棺材，周恩來準備將他送到北京協和醫院，劉昌毅擔心會給部隊添麻煩，堅決不離開，在潘醫生的不懈努力下劉昌毅保住了性命。1954年，劉昌毅受命前往旅順組建中國海軍旅順基地，由於蘇方在移交裝備時以次充好，劉昌毅強硬的拒絕了並怒懟蘇方，這也不是他第一次懟人。

劉昌毅向來性子直，之前在淮海戰役的慶功宴中因鄧小平說他仗打得不錯，但是多吃了500斤肉，他聽後掀了桌子就氣沖沖地走了，其實他的脾氣就是這樣，率性耿直，跟張飛有神似之處。1955年，劉昌毅被授予中將軍銜，還榮獲了二級八一勳章、獨立自由勳章、一級解放勳章；1979年，在對越自衛戰中，65歲的劉昌毅被許世友選中帶兵打仗，這場戰役僅進行了不到半個月便大獲全勝，之後劉昌毅便一直負責廣西邊境的佈防工作，親自實地勘察，完成了佈防任務。

1988年劉昌毅榮獲一級紅星功勳榮譽章，於1999年病逝於廣東，葬於家鄉的烈士陵園內，享年86歲，一代傳奇人物落下帷幕，但是他的事蹟至今都是口口相傳。