1935年，蔣介石以協助川軍追剿紅軍為名，派賀國光率參謀團進重慶。不久，參謀團的牌子便換成了軍事委員會委員長重慶行營的牌子，專管川、滇、黔、康西南各省的政治、軍事、經濟大事。
不久，蔣介石以幫助劉湘統一川康為由親自入川主持，行營主任為顧祝同，行營秘書長為楊永泰，賀國光任行營參謀長。目的是想直接掌握川、康兩省實權，蔣、劉矛盾因此公開化。劉湘暗地聯絡廣西、雲南、廣東的反蔣勢力密謀倒蔣。
1936年，兩廣發動“六一事變”，陳濟棠、李宗仁通電反蔣，劉湘密令川軍向成都和重慶集結。蔣介石買通了陳濟棠的部下餘漢謀，一槍不發就平定廣東。
劉湘欲蓋彌彰，急令鄧漢祥去廬山見蔣介石，欲摸清蔣介石對四川的態度，以便決定應付之策。蔣介石說:“劉甫澄(劉湘字)圖謀不軌，在夜裡調動軍隊想附和陳濟棠叛亂。我對他的一舉一動十分清楚!”
鄧漢祥辯解道:“劉湘調兵是為了剿匪。四川的土匪向來與袍哥有關係，互通聲氣，因此軍隊一定要在夜間調動才不致洩密。劉湘絕沒有反對中央的意思!”
但蔣介石對劉湘的疑忌卻與日俱增。同年12月12日，西安事變爆發，蔣介石被張學良、楊虎城扣押。
訊息傳來，劉湘喜出望外，召集幹部會議。潘文華、傅常等人主張立即調集軍隊，包圍重慶行營和成都的中央軍校。
鄧漢祥反對說：“如果張學良把蔣介石殺了，那時動手也不遲;如果張學良把蔣介石放了，我們已經發動了，怎麼下臺?”
此時，何應欽派其弟何輯五來成都，希望與劉湘合作，並說何應欽要派飛機去西安轟炸，逼張殺蔣。
劉湘聽了之後大喜，躍躍欲試。
然而，就在準備部署行動時，張學良在中共調解下釋放了蔣介石，西安事變和平解決。在成都、重慶的軍統特務將劉湘的企圖報告了蔣介石，蔣介石恨得咬牙切齒。劉湘從此深懼蔣介石，知道自己鬥不過他。於是，秘密派一個叫張斯可的人代表他到桂林與李宗仁聯絡，尋求對付蔣介石的辦法。
此時，中共方面也有代表在桂林，於是，張斯可、李宗仁與共產黨代表簽訂了反蔣抗日的《紅、桂、川軍事協定》，商定如果蔣介石不抗日繼續打內戰的話，便聯合起來反蔣。
劉湘和延安還互派代表，李一氓代表中共入川，王幹青代表劉湘到延安。不久，中共又派羅世文到成都與劉湘談判。
1937年，“七七事變”爆發後，蔣介石制定了以四川為抗日根據地和戰略大後方的抗日計劃。他的心腹之患便是劉湘及50萬川軍。
劉湘在南京參加國防會議，發言中慷慨激昂地表示四川可出兵30萬，供給壯丁500萬和糧食若干萬石以支援抗戰。於是，蔣介石便命令劉湘率川軍出川抗戰。
劉湘回川后，動員軍隊分水陸兩部出川。11月12日，他趕到南京時，淞滬抗戰已失利，日軍正分三路向南京挺進，前鋒已達江陰。
蔣介石一見劉湘，說：“來得好!現已劃定蘇南、浙北和皖南東部為第七戰區，由你任司令長官，主要是要死守首都。”
劉湘明白南京是守不住的，後果將是犧牲川軍，而且要背上“失守首都”的罪名。於是，推託說：“委座，我剛剛過來，隊伍究竟到啥子地方我還不曉得，等我馬上去弄清楚再來接受任務。”
劉湘辭別蔣介石，回到車上便大口大口吐血，一下昏死過去。蔣介石一面派人將劉湘送醫院治療，一面將劉湘兼的第23集團軍總司令一職，委其部下唐式遵接任。唐式遵當即向劉湘索要印信，氣得劉湘病情加重。
南京陷落前，劉湘被送進漢口萬國醫院第一號病房，他暗中與反蔣各派進行聯絡。戴笠旋即開了劉湘隔壁的第三號病房，讓與劉湘有過節的範紹增住進去，暗中監視與劉湘有接觸的人員。
一天，範紹增發現一個瘦高個子來看劉湘，於是報告戴笠。戴笠囑咐說:“要嚴密監視此人的行動，最近劉湘與韓復榘往來密電頻繁，可能與此有關。”
幾天之後，範紹增舊部的一個團長潘寅久從前線回來，來找範紹增說:“我去過劉湘的長官部參謀處看老朋友徐思平，一直進到辦公室內，徐思平正在聚精會神地寫命令。我站在他身後偷偷一看，見命令上寫著要王纘緒帶兩個師出川，佔領宜昌，隨即與韓復榘取得聯絡。當徐思平發現我站在他身後時，急忙將命令蓋住，搪塞說是寫家信。”
當時，韓復榘既怕蔣介石借抗戰為名消滅他的軍隊，又怕蔣介石借刀殺人，讓日軍消滅他的實力，於是擅自率所部捨棄津浦路，向魯西南撤退，想經過中原，撤退到襄樊一帶。範紹增向行政院長孔祥熙報告劉湘與韓復榘秘密聯絡之事，孔樣熙認為事關重大，立即報告蔣介石。很快，蔣介石便離開漢口北上開封。
1938年1月11日，蔣介石在開封召開第一和第五戰區師長以上軍官參加的軍事會議。會上，蔣介石以“擅棄國土”之罪名，將韓復榘逮捕，並於12日將韓押解漢口交付軍事法庭審判。
1月19日傍晚，參謀總長何應欽攜帶著由戴笠截獲並破譯的劉湘與韓復榘的來往密電，來到漢口萬國醫院。何應欽板著臉告訴劉湘：“韓復榘已被關押!”
劉湘一驚，假裝糊塗地問：“為啥子喲?”
“啪!”何應欽將夾有密電的資料夾擲於桌上說：“你看這是什麼吧!”
劉湘看後驚駭萬狀，不知所措。何應欽與他談了許久，起身離去。不久，劉湘便大口吐血，昏迷不醒。次日，劉湘在漢口逝世。
據官方釋出的公告，劉湘彌留之際，曾口述遺囑，略謂:“今後惟希我國軍民在中央政府暨最高領袖蔣委員長領導下，繼續抗戰到底，尤望川中袍澤一本此志，始終不渝，即敵軍一日不退國境，川軍則一日誓不生還，以爭取抗戰最後之勝利，以求達到我中華民族獨立自由之目的。”
22日，國民政府明令褒揚劉湘，追贈陸軍一級上將，發給治喪費一萬元，由何成浚領銜主祭，在武漢的黨政軍各界人士都前往祭奠，場面十分隆重。
23日，高等軍法會審判韓復榘。次日，韓復榘被宣判死刑。24日晚7時，韓復榘在武昌被執行槍決。因此是劉湘先死，韓復榘後被槍斃。