下面說說天師道的第三次嘗試——孫恩起義。

東晉淝水之戰後，政治十分腐敗，士族奢侈直追西晉貴族，下層吳人由於徭役多、賦稅重，生活十分痛苦。孫恩叔父孫泰為東晉將軍、太守，他大行五斗米道，得到了下層吳人乃至上層吳人甚至皇帝孝武帝、當政者司馬道子父子的信仰。這裡表明，這一時期的天師道已經發生了改革，不僅僅在社會底層民眾中傳播，還逐漸滲透到上層社會乃至統治階級。

本來可以採用較為緩和的手段，透過教義傳播、腐蝕拉攏等手段，進行第三次嘗試，但作為一方領袖的孫泰，見天下大亂，錯誤的估計了形勢，認為晉朝國祚將盡，於是煽動百姓，集結信徒，發動了起義。後被誅殺，作為繼承人的孫恩，帶領餘眾外逃於海上。

在其後的幾年間，孫恩先後多次登陸作戰，大敗晉軍，曾兵逼建康。402年，孫恩最後一次登陸，進攻臨海，不幸失利，投水自殺。餘眾由其妹夫盧循率領。轉戰各地。404年，盧循率領義軍由水路佔領廣州。410年，被劉裕消滅。

孫恩起義或者說天師道第三次的嘗試雖然從一開始就註定了失敗，但是因為活動範圍多集中於東晉政權核心地區，對東晉門閥士族造成了沉重的打擊，極大的摧毀了被儒家豪族所把持的統治結構。同時，頻繁的動亂，也是朝廷大權最終落於北府兵將領劉裕之手，間接的導致了東晉政權的覆滅。