汪精衛計劃他和黃復生先期抵達天津，做好準備再將喻培倫製作的炸彈攜帶到北京。1909年10月，汪精衛、黃復生兩人先乘英國船到天津，由同盟會的鄭毓秀專程迎接他們。此時的鄭毓秀精通外文，是天津著名的交際花。廖仲愷特地寫信給她，要求她全力幫助汪精衛等人的暗殺活動。

雙方見面後，汪精衛談了他們的計劃，又對鄭毓秀說：“聽說最近北京的火車站盤查得很嚴，我們這些男人攜帶炸彈容易引起懷疑，所以想請你幫我們把炸彈帶入北京。不過這是一件非常危險的事，炸彈在路上一不小心就有可能爆炸。”鄭毓秀當即爽快地答應：“如果不會爆炸，還叫什麼炸彈！這事就交給我了！”

炸彈運到北京後，喻培倫和陳璧君也趕到北京。計劃刺殺的目標是攝政王載灃的弟弟載洵貝子和載濤貝勒。2月底，他們將從歐洲訪問返京，汪精衛準備在車站投擲炸彈將其炸死。沒有想到的是，當時危機四伏的清廷正努力挽回人心，搞了個廉政運動，載洵和載濤不擺架子，不設保衛，混雜在普通乘客中一起出站。於是，下車人流中，普通人裡夾雜著戴紅頂子官帽的人，而戴紅頂子官帽的人又極多，汪精衛和黃復生看花了眼也無法辨別哪兩個是載洵和載濤，即使看清也怕誤炸了無辜乘客，只好終止了這一暗殺計劃。

在辛亥革命爆發後的一兩個月，鄭毓秀多次為革命黨人秘密運送軍火，傳遞情報。作為頗富傳奇色彩的女性，鄭毓秀還曾經兩次親自參與了革命黨人暗殺清廷要員的活動。

1912年1月，因聽說清廷皇帝不願意退位是袁世凱支援的，京津同盟會決定刺殺袁世凱。這一刺殺計劃主要由鄭毓秀負責。

根據刺殺行動計劃，鄭毓秀將刺殺成員分成四組。第一組張先培、傅思訓、許同華、黃永清、陶鴻源等隱匿於三義茶葉店樓上；第二組黃之萌、李懷蓮、李獻文在詳宜坊酒樓偽裝飲酒；第三組錢鐵如、曾正宇、楊禹昌、邱壽林等在東安市場前徘徊；第四組鄭毓秀與吳若龍、羅明熊三人則共乘一輛馬車，遊弋於東華門、王府井大街之間。各組準備在預定地點同時向袁世凱投炸彈。

1912年1月15日，各組已奔赴戰鬥崗位。鄭毓秀突然接到同盟會駐北京支部的緊急命令：放棄刺殺袁世凱的行動。因為最新的情況表明，南北議和的真正阻力來自良弼，而不是袁世凱。

鄭毓秀飛快地跑去約會地點通知放棄計劃。她清醒地意識到，時間緊迫，倘若能夠阻止這次行動，就會減少同志們的犧牲。可是為時已晚，刺殺行動已經開始。大街上驚慌的人群四處逃散，現場一片嘈雜混亂。為了掩護其他同志，鄭毓秀掏出藏在衣袋裡的手槍，向著天放了兩槍，接著又朝袁世凱的馬車開了一槍，沒有想到子彈打中那匹上下跳躍的馬，馬匹當場倒下。當她再次舉槍向袁世凱射擊時，扳機卻出現了問題，她的右拇指一塊肌肉被夾在扳機上，鮮血染紅了手掌。

這一痛，令鄭毓秀徹底清醒過來，她意識到自己必須迅速離開這個危險的地方。她忙將手槍拋在一邊，把手藏在口袋裡，並故意靠近警察，大聲喊道：“豈有此理！那些無法無天的革命黨，竟敢光天化日之下幹出這種事情！”並迅速乘黃包車離開了現場。那些警察怎麼也沒有想到，這位女子竟是刺殺袁世凱的主要負責人。