面對桀驁不馴的高句麗政權，唐朝並沒有因為隋朝的失敗和高句麗修築千里長城而放棄對其征伐。唐朝先後發動了五次征伐高句麗的戰爭，其中最後一次唐軍進入吉林地區，從扶余城一路南下，最終滅了高句麗政權。
唐總章元年（668年）二月，唐高宗派李勣、薛仁貴率軍進攻高句麗扶余城（今吉林省四平市一面城）。在此之前，唐軍已經佔領了新城，所以此次出兵高句麗應是自新城出發，向高句麗的北方重鎮扶余城進發。
唐軍進攻高句麗示意圖薛仁貴率部很快抵達扶余城下，“為前鋒以進，與高麗戰，大破之，殺獲萬餘人，遂拔扶余城。扶余川中四十餘城皆望風請服”❶。高句麗統治集團很快獲悉唐軍佔領扶余城的訊息，高句麗大人泉男建“復遣兵五萬人救扶余城，與李勣等遇於薛賀水，合戰，大破之，斬獲三萬餘人，進攻大行城，拔之”。❷
唐軍佔領扶余城後，一路南下直趨國內城，此間攻克許多高句麗山城，主要有今開原市境內的龍潭寺山城、今撫順市附近的高爾山山城、今營口市境內的馬圈子山城、今本溪市境內的窟窿山山城、今蓋州市境內的青石嶺山城、今旅順境內的大黑山山城等，❸高句麗損兵折將。
唐滅高句麗及高句麗遺民流向圖同年九月，遼東諸路唐軍會於鴨綠水（鴨綠江）。隨後，唐將李勣大敗高句麗軍，揮師渡過鴨綠水，所向披靡。接著，李勣、契苾何力等諸軍進逼平壤城。遼東道副大總管劉仁軌、郝處俊，將軍薛仁貴等也先後率軍進至城下，對高句麗政治中心平壤城形成合圍之勢。經過月餘的圍攻，平壤城被攻克，李勣率唐軍凱旋。至此，在中國東北地區存續了705年的高句麗政權宣告滅亡，高句麗對吉林地區的統治也隨之成為歷史。
高句麗政權滅亡後，唐朝為防止其復國，對高句麗遺民採取了強制遷徙的政策，主要將其遷入中原的長安、洛陽及江、淮以南地區。部分高句麗遺民在國破家亡之後，開始四散奔逃，大量逃往鄰近的靺鞨、新羅等地。❹由此，吉林地區的民族構成發生了巨大的變化，高句麗族主體從此在吉林地區的歷史上消失。
❶[宋]司馬光.資治通鑑：卷二百一[M].北京：中華書局，1956：6354.❷[宋]司馬光.資治通鑑：卷二百一[M].北京：中華書局，1956：6355.❸魏存成.中國境內發現的高句麗山城[J].社會科學戰線，2011（1）.❹費馳.對中韓學者關於高句麗遺民問題的比較研究：兼與韓國學者金玄淑商榷“高句麗遺民的自我意識”問題[J].長春師範學院學報，2005（1）.