唐順宗登基後，任用寵臣王叔文，進行改革。這就是著名的“永貞革新”：廢除宮市，罷黜雕坊、鶻坊、鷂坊、狗坊、鷹坊的宦官（稱為五坊小兒）；貶斥貪官汙吏；整頓稅收，廢除地方官吏和地方鹽鐵使的額外進奉，史稱“市裡歡呼”，“人情大悅”。白居易筆下的賣炭翁一定很開心。
但是，王叔文並非看起來那麼純良。後世學者王夫之在肯定王叔文“革德宗末年之亂政，以快人心，清國紀，亦云善矣”的同時，也批評他“器小而易盈，氣浮而不守”“膠漆以同其類，亢傲以待異己，得志自矜”。而比王叔文還得寵的改革二把手王伾，自己的口袋也不乾淨，公然受賄。
王叔文和王伾都是唐順宗為太子時的舊臣，大概自以為有皇帝的支援就萬事大吉了，殊不知，他們的革新已經觸動了守舊大臣、宦官、藩鎮的利益。
唐朝的規矩，宰相們在辦公間隙是要在中書省一起用午餐的。這天，四位宰相鄭珣瑜、韋執誼、杜佑、高郢正在吃飯，王叔文突然不顧小吏阻攔闖了進來，要找韋執誼。
韋執誼正是王叔文改革團隊的一分子。雖然他是宰相，但德宗年間宰相已經被架空，說話不如近臣管用，所以輪不到他帶隊。
韋執誼見王叔文來了，就起身說話，與他一起離開。他這一走，其他三位也只能停下筷子，等他回來，可怎麼等也不見他回來，派人去打探，才得知——韋執誼竟然和王叔文一起吃飯了！
杜佑、高郢知道王叔文背後是皇帝，都沒敢說什麼。可鄭珣瑜的暴脾氣卻上來了：“我怎麼還能在這裡！”
看姓氏就大約能猜到，鄭珣瑜出身名門滎陽鄭氏，其堂弟鄭餘慶也是宰相。但鄭珣瑜年輕時並不順利，他的祖父只是刺史，父親只是縣令；他早早失去了父親，十八歲時又趕上了安史之亂，帶著母親逃到陸渾山，贍養母親、撫養弟妹，因而遠離了家鄉。
亂平後，轉運使劉晏奏請補他為寧陵、宋城尉，山南節度使張獻誠表他為南鄭丞，他都謝絕了。
唐代宗大曆六年（771年），鄭珣瑜通過了諷諫主文科考試，被任為大理評事。但為了得到更多的俸祿以奉養母親，他請求調任陽翟丞，獲准，因政績出眾，被調到京城長安，任萬年縣尉。
大曆十四年（779年），崔祐甫拜相，升鄭珣瑜為左補闕，又外放任涇原帥府判官，又回京任侍御史、刑部員外郎，後因喪母去職，期滿復出後遷吏部任職。
唐德宗貞元二年（786年），德宗詔令選擇十個中央官員分任長安、洛陽地區的地方官，鄭珣瑜以檢校本官、吏部員外郎兼任奉先縣令。次年，任為饒州刺史，後又回長安任諫議大夫，七年（791年）以給事中為中書舍人，八年（792年），主持考核外官。共經四次升遷為吏部侍郎。
貞元十一年（795年），鄭珣瑜受任為河南、淮南水陸轉運使，又任河南尹。這是東都洛陽周邊的長官，無疑是要職。
尚未赴任，就趕上了唐德宗過生日，按慣例，他應該獻馬為壽禮，有小吏請求他照做，他拒絕了：“還沒上任就獻禮，合適嗎？”
鄭珣瑜為人嚴肅寡言，從不拿自己的私事拜託他人，人們也不敢打聽他的愛好。到任後，清靜惠下，減少賦稅，增加津貼以便民。
當時，叛將吳少誠割據淮西，夏綏節度使韓全義奉命討伐。鄭珣瑜負責透過水路運輸保障官軍的補給。鄭珣瑜將食物儲存在距離官軍更近的陽翟，減少了百姓運糧的負擔。
韓全義和監軍宦官對河南屢有索取，但除了有詔令授權的以外，其餘數百封信函鄭珣瑜都不理會。有下屬擔心他得罪人，他說自己寧願自擔後果，也不能糟蹋一萬勞工的血汗。他迎送宦官使者都有固定地址，差距不出馬腳三五步。時人認為他堪比前任河南尹張延賞，又比張延賞更嚴肅、寬厚、正直。
後來，德宗原諒了吳少誠，戰事不了了之，鄭珣瑜又被召回再任吏部侍郎。他將考核官員的重任交給了不受賄、務實的尚書禮部考功二員外郎裴垍。
貞元十九年（803年），鄭珣瑜被任為門下侍郎，和高郢一同被授同中書門下平章事，為實質宰相。
當時德宗近臣嗣道王李實為京兆尹，為了上貢邀寵，嚴酷地對百姓抽稅。鄭珣瑜便去找他理論：“京兆尹府的收入明細都當記載，多餘的應當上交度支。你的貢品都是哪來的？”但李實卻什麼事都沒有，畢竟他背後是皇帝嘛，前面說了，近臣比宰相都管用。
有一次，德宗問宰相和集賢殿學士神策軍的建置始末，在場各位竟然無人能回答。不過宰相們不恥下問，知道自己不懂，就去找懂的人——司勳員外郎兼史職蔣乂。蔣乂旁徵博引回答得很詳細明白，高郢和鄭珣瑜相對嘆道：“集賢殿有人了！”德宗也下詔，由蔣乂兼判集賢院事。
德宗想要文學之士，有人推薦校書郎李建，德宗問左右，鄭珣瑜說：“臣在吏部時，當補校書者八人，其他人都是仗著貴勢求官的，只有李建不是。”德宗高興了，提拔李建為左拾遺、翰林學士。
鄭珣瑜愛惜百姓，公私分明，嫉惡如仇，提拔人才，在傳統意義上無疑是好官。王叔文改革後不久，李實就被貶了，並被熱情的長安城百姓用磚瓦送行；在當時的一片叫好聲中，也許也曾有過鄭珣瑜的聲音。
然而，這次王叔文擅自闖入打斷宰相飯局，徹底清零了鄭珣瑜對他的好感：飯也不吃了，喊左右取馬回家，臥床不起，一臥就是七天。
人們說：你看高郢就無所作為，還是老鄭耿直有氣節。不過到了北宋，《新唐書》作者歐陽修卻覺得鄭珣瑜仍然沒有盡宰相之責，比高郢、杜佑好不到哪裡去。歐陽修鄙視王叔文，他認為這幾位宰相只有聯合起來推戴太子，讓王叔文滾蛋，才能叫盡責。
這麼做看起來很嚇人，另立皇帝不是造反嗎？但在當時，這是有可行性的，太子年紀大了又有根基，而順宗多病。支援太子的主力，當然就是藩鎮、宦官，以及那些被王叔文得罪了的大臣。王叔文有皇帝撐腰仍然不得善終，原因正在於此。
雖然宰相們無所作為，但當順宗病重了，太子便監國了。朝廷一新，鄭珣瑜和高郢都罷相。同年，太子政變登基為唐憲宗，順宗被迫退位——還沒等到來年永貞年號正式投入使用，永貞革新就已經死了。
可這和鄭珣瑜又有什麼關係呢？不久，他就去世了，享年六十八歲。太常博士徐復覺得他是名臣，為他爭取到了兩個字的諡號——文獻（文憲）；後又贈太師。
他的兩個兒子鄭覃、鄭朗後來也做到了宰相。