陸遜出身在一個名門世族的家庭裡，江東最有名望的顧、陸、朱、張四大家族，陸家名聲顯赫，陸遜的祖父陸紆、父親陸駿、祖父的弟弟陸康都是江東名聲很大的人物。陸遜在很小的時候父親就去世了，一直是祖父的弟弟陸康帶著他，給他最親切的照顧，陸遜在叔祖父的教育下開始了讀書習武，陸遜也很好學，各種典籍和兵書都研究很透徹。

不過好景不長，叔祖父陸康與袁術發生了矛盾，袁術派孫策把陸康打敗了，陸康把陸遜和兒子陸績送到陸氏家族後就戰死了。這次對少年陸遜打擊很大，少年喪父的陸遜把叔祖父看成了最親的人，他看著比他小几歲的叔叔陸績感觸很深，便一直開始照顧這個叔叔。

孫權繼位後廣招人才，能力優秀的陸遜投到門下到了他的秘書，處理各種文書日常事務，這些陸遜做得非常好，很受孫權喜愛，不久便被調到海寧縣當了縣令。陸遜也做得非常好，親自到了百姓中間調查民情，解決了很多民間疾苦，並且開倉放糧解決了當地旱情。他又到了吳郡徵兵二千多人，並且剿滅了江東很多年的悍匪潘臨，不久又在鄱陽平定了一場兵變，斬殺叛軍幾千人，由於陸遜突出表現，孫權很器重他，還把孫策的女兒嫁給他，這一年陸遜才23歲。

217年曹操策反了丹陽山匪首領費棧，率領一萬多人在周邊襲擾叛亂，陸遜帶著一千多人受命前去征剿，他使用了疑兵之計，多插旌旗牙幢、分佈鼓角、夜裡派人潛入山谷吹號擊鼓等這些方式讓費棧以為孫權派了大軍來了，便開始慌亂準備逃跑，陸遜征剿招降迅速平滅了這次叛亂，戰後他又將山區很多沒有入戶的少數民族民眾編入東吳戶籍，讓他們開荒種田，並從裡面精選了幾萬精壯青年編入東吳各軍中。

不久孫權召集呂蒙、陸遜商量準備奪取荊州，陸遜利用關羽驕傲自大的弱點提出建議，孫權便令呂蒙假裝稱病，陸遜為偏將軍右部督代替呂蒙。陸遜寫信給關羽，在書中以卑下的言辭寫信吹捧關羽，讚賞他的功德，表示自己對他的仰慕，並且表示絕不與關羽為敵。關羽看完信後，更加輕視東吳陸遜，更加大意了，完全喪失了對東吳的警惕。把留守後方、用於提防東吳的軍隊調至前線，全力對付曹操，而此時關羽也與守衛後方的大將糜芳、傅士仁發生了重大矛盾。

陸遜見破關羽時機已經成熟，抓住戰面陸遜與呂蒙同時分兩路攻取荊州。呂蒙率軍去攻打公安、江陵。陸遜攻打南郡，宜都太守樊友棄城而逃跑了，其餘各縣郡都望風而降了，陸遜又派將軍李異、謝旌等率三千人大破荊州水軍，俘虜了水軍大將陳鳳。又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵幾千人，企圖抵抗吳軍。陸遜率軍大敗二將，陸遜派人前去誘降，文布率眾而降。陸遜指揮的吳軍所向披靡，勢如破竹，佔領了秭歸枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回益州的大門。

當關羽得到訊息，匆忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被糜芳、傅士仁獻給了吳軍。關羽軍走投無路只顧逃命，軍心開始動搖了。關羽只得領兵退守麥城，不久關羽率少數騎兵從麥城突圍逃跑，被吳將潘璋部將馬忠擒獲並斬首。此戰之後，陸遜揚名天下，孫權即拜陸遜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州 ，地位已經位於呂蒙之上。

221年劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣反對起兵伐吳。孫權拜陸遜為大都督，率領朱然、韓當、徐盛、潘璋、孫桓等部五萬人抗拒蜀漢軍，陸遜採取了主動後撤，誘敵深入，集中兵力，伺機破敵的方略，令部將李異、劉珂退至夷陵、猇亭一帶，把數百里峽谷山地讓給劉備，以使蜀軍戰線伸長，露出破綻。

蜀漢軍頻繁來挑戰，東吳眾將都要出戰，陸遜耐心勸止堅守不出，他認為此時蜀軍銳氣正盛，難以向他們發起猛烈的進攻。現在只有觀察形勢變化。等待時機再攻擊。諸將都想不通這個道理，都認為陸遜害怕蜀軍 。韓當、周泰這些老將更是不服從陸遜，強行要出戰蜀軍，陸遜便用東吳軍法強行震住他們。

就這樣兩軍相持了大半年。天天慢慢變熱了。蜀軍無法速戰，軍心開始渙散。劉備又把水軍調上岸來駐紮，這樣就失去了水陸兩軍配合策應的主動權。蜀軍延綿數百里山川連營結寨。陸遜看到時機已經成熟了，便命令每個將士背一束草，先以火攻破一個蜀漢營寨，然後趁勢發起進攻，蜀軍大將張南向北撤的途中，被朱然、孫桓南北夾擊戰死了。接著陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。吳軍繼施火攻，火燒連營四十餘寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領杜路、劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山依險據守。陸遜即集中兵力四面圍攻，蜀漢軍瞬間土崩瓦解被殲數萬。劉備突出重圍時大將傅彤為保護劉備而戰死。劉備逃奔秭歸，蜀軍大敗，不久劉備也病死了。

228年曹休率軍攻打東吳，陸遜命令朱桓、全琮出擊，大敗魏軍。斬殺魏軍一萬多人，曹休殘部幸得賈逵接應，方得生還，但不久便因氣憤發病而死。

陸遜從縣令做到輔國將軍、大將軍、丞相，他的功勞不在周瑜之下，也讓他與周瑜、魯肅、呂蒙稱為東吳四大英將，不過因為他的正諫不諱晚年捲入了東宮太子之爭的事件裡，而受到出孫權多次責罰，在245年氣憤卒死。他的兒子陸抗後來也是東吳一代名將。