在洪武年間，除了一些較小的懲貪案外，還有幾次大規模的對貪官汙吏的集中清洗，其中以空印案和郭桓案最為著名，聲勢也最為浩大，兩案連坐被殺人數也最為驚人，累計共達七八萬人。

空印案發生在洪武八年（1375年）。當時規定各布政司和府、州、縣每年都必須派計吏到戶部報告地方財政的收支賬目，縣報府，府報布政司，布政司報戶部，層層上報，經戶部稽核，數字與各布政司收支款項總和的數字相符，各布政司數字則需與所轄各府上報數字總和相符，才能結賬。有分毫出入，整冊駁回，重新填造。布政司和府離京師遠的有六七千裡，重造表冊要加蓋原衙門印信，來回跑一趟得花幾個月甚至一年時間，就會錯過報賬日期。為了節省時間，各地計吏都隨身帶上已加蓋官印的空白表冊，以備表冊被駁回時重新填造。這種空白表冊，蓋的是騎縫印，除了供報賬之用，並無其他用途，因此誰也不認為這裡面會有什麼問題。各地計吏年年都這麼辦，已成慣例。部官也知道這種情形，因而也並不以為意，沒有向朱元璋反映這種情況。到了洪武八年，被朱元璋知悉，他疑心部官與天下布政司勾結，夥同起來騙他，於是大發雷霆，道：“如此作弊瞞我，此蓋部官言私，所以布政司敢將空印紙填寫，尚書與布政司官盡誅之。”於是發生了一場明代官場的空前災難，“系郡國守相以下數千百人入獄，刻以死罪”。戶部尚書周蕭及各地衙門長官全部處死，佐貳官杖一百充軍邊地。

郭桓案發生在洪武十八年（1385年）。御史餘敏、丁廷舉告發北平布政使司。按察使官吏李或、趙全德等與戶部侍郎郭桓、胡益、王道亨等通同舞弊、侵盜官糧。朱元璋下令將他們逮捕審訊，牽連到禮部尚書趙瑁、刑部尚書王惠迪、兵部侍郎王志、工部侍郎麥王德等。於是趙瑁等主犯被判棄市，六部左右侍郎以下皆被處死，追回贓糧七百萬石。犯人的供詞不僅牽連了許多六部高官，而且也牽連到各布政司無數官吏，朱元璋概不輕恕，一日入獄被殺者竟達數萬餘人。御製《大法》中宣佈郭桓等人罪狀時說：“其聽盜倉糧以軍衛言之，三年所積賣空。前者榜上若欲盡寫，恐民心不信，但略寫七百萬耳。若將其餘倉分並十二布政司通同盜賣見在倉糧，及接受浙西四府鈔五十萬張，賣米一百九十萬石不上倉，通算諸色課程魚鹽等項及通同承運庫官範朝宗偷盜金銀、廣惠庫管張裕妄支鈔六百萬張，除盜庫見在寶鈔、金銀不算外，其賣在倉稅糧及未上倉該收稅糧及魚鹽諸色等項課程，共折米算，所廢者二千四百餘萬石糧。”此案規模極廣，盜糧極多，牽連至巨，一時被殺者數萬人，遍及天下各布政司、府州縣及中央六部官員，引起明初官場極度恐慌，各地官僚地主為保性命，倒打一耙，紛紛攻擊告發審案官員，並怨朝廷，說朝廷用法太嚴，罪人玉石不分，一時全國譁然。為了防止矛盾擴大，朱元璋一面手詔公佈郭桓等人罪狀，一面將原審法官右審判吳庸等人牽出做了替罪羊，處以破刑，以平眾怨。郭桓案至此終於告一段落。朱元璋同時下詔：“朕詔有司除奸，顧復生好撫吾民，今後有如此者遇赦不著。”