1941年12月7日，美國在夏威夷的海軍基地遭到日本聯合艦隊的襲擊。除3艘航空母艦外，美軍太平洋艦隊的四艘戰列艦和兩艘驅逐艦被炸沉，188架飛機被炸燬，有2400名美國人喪生，1250人受傷。日本海軍僅損失29架艦載機、55名飛行員和幾艘袖珍潛艇，幾乎取得完勝。日本的偷襲行動，刺激了美國的復仇情緒。美國隨後正式對日本宣戰，加入了盟軍，參加第二次世界大戰。

山本五十六參出任日本駐美國武官，他對美國的科技水平、製造業能力有全面且深刻的認識。因此，在相當長的時間內，他一直極力反對日本軍部對美國開戰。他很清楚，一旦激怒美國這個世界大國，日本在二戰中的結局，很可能會以失敗告終。但是，由陸軍掌權的日本軍部，根本不聽海軍大將山本五十六的意見。因為，美國已明確要求日本從佔領的領土上撤離，否則將對日本實施石油及廢鋼鐵的制裁。

如果美國全面切斷日本的石油供應，日本的石油儲備僅夠使用半年。而東南亞的印尼等國有著豐富的石油、橡膠等資源，一旦拿下歐、美國家在東南亞的殖民地，就能基本上滿足日本對石油等資源的需要。而出兵佔領東南亞，則必然與美國、英國反目。山本五十六明白，既然與美國開戰難以避免，提前摧毀美軍在太平洋上的海軍力量，就成為必然的選擇。

山本五十六偷襲珍珠港取得成功，雖然摧毀美國太平洋艦隊的多艘戰艦和飛機，但是，美國僅用半年就基本恢復了初始作戰能力。半年之後，美軍太平洋艦隊就發動反攻，並在中途島戰役中，一舉擊沉日本海軍4艘航母，讓日本海軍失去在太平洋上的制海權。日本在二戰中陣亡的官兵有230萬人，其中有150萬人死在太平洋戰役，有一半人是死於飢餓。

山本五十六對美國的分析沒有錯，從美國參加1941年參戰，到二戰結束的四年多時間內，美國共建造了150多艘航母，9萬艘艦艇、30多萬架飛機。美國的參戰，是第二次世界大戰的分水嶺。當聽到日本偷襲美軍珍珠港的訊息後，英國首相丘吉爾高興得跳了起來。他知道，一旦美國參戰了，就能徹底扭轉第二次世界大戰的局勢。

日軍將大批精銳部隊從中國戰場上調走，到太平洋上的島嶼上防守，打算與美軍進行各個島嶼的爭奪戰，美軍在瓜島、塞班島等島嶼爭奪戰中，付出有很大的傷亡代價。不過，麥克阿瑟隨後實行蛙跳戰術，只進攻主要島嶼，對其它島嶼進行海上封鎖，切斷日軍的補給。大批守在島上的日軍，只能在島上被困死。在整個太平洋戰役期間，大量日軍並非戰死，而是死於飢餓、疾病或自殺。