1620年對朱由校來說是一生之中最為悲慘的一年，八月祖父神宗剛去世，九月父親光宗又去世，他的生母和嫡母已經在此前先後去世，十六歲的朱由校一下子變成了孤兒。宮廷的腥風血雨對他來說是一個噩夢，直到他稀裡糊塗的登上皇位。

由於他祖父不喜歡他爹，對他這個皇長孫自然不放在心上，所以祖父在的時候朱由校沒有被立為太孫，等他父親光宗即位後，身體沒幾天好的，沒顧得上立他為太子，就已經去見老祖宗朱元璋了。

從小朱由校就沒有讀過書，做了皇帝還是文盲一個。還鬧出一個笑話，琉球、扶余和暹羅三國的使者進貢，遞上漢文國書，朱由校不好意思讓別人幫他讀出來，只好在一邊裝模作樣的看了一會兒，然後生氣的說：“外邦小國居然敢說三道四。”幾個使臣一頭霧水，一打聽，知道天朝上國的皇帝居然不識字，對明朝頓時沒有了尊重，從此不在進貢。

朱由校的志趣不在國家大事，最喜歡的是做木工，隨身攜帶工具，興趣來了，把龍袍脫掉，擼起袖子幹起來，他作出的模型十分精美，稱得上藝術品，還叫人把作出的小玩具拿到大街上去賣，被老百姓以高價買走。他還喜歡指揮工程建設，天啟五年（1625），宮殿大修，他親身參與設計，還到現場去指導，說到關鍵處如果工匠不領會的，他下場手把手的教人家。皇帝做到這個份上，自然沒有興趣去管國家大事。

國家大事丟給一個叫魏忠賢的太監。魏忠賢人很聰明，他知道朱由校做木工活的時候不喜歡被打擾，就故意在這時候拿著奏章去找朱由校彙報工作，由於朱由校從小在皇宮裡四處遊蕩，沒正經讀過書，不認得幾個字，不能自己批閱奏章，靠識字的太監讀給他聽，往往幾千字讀下來，還沒說到重點內容，他不耐煩的揮揮手，說：“我已經知道了，你們看著辦。”

久而久之，宮裡大權就被被魏忠賢掌握在手裡，他勾結朱由校的乳媽客氏，打壓賢能，排除異己，建立自己的勢力圈子，朝綱敗壞，很多急報被他壓下來，不給朱由校知道。

那時候朝廷還有一批官員，他們大多是東南沿海出身，思想統一，善於團隊作戰，其他幾個黨派被他們打敗了，他們的思想是由東林書院傳授的，因此被稱為“東林黨”。他們見魏忠賢搞得烏煙瘴氣，小皇帝又不務正業，決定除掉魏忠賢，然而他們密謀的訊息被奸人告發，魏忠賢得知後迅速逮捕東林黨人，許多名臣被殺害，包括著名的思想家黃宗羲的父親黃尊素。

魏忠賢做的最不可饒恕的事是殺害遼東名將熊廷弼，當時後進努爾哈赤已經佔領了關外遼東大片土地，熊廷弼去世後，明軍士氣低落，只好放棄關外所有的戰略要點，形勢岌岌可危。幸得袁崇煥力挽狂瀾。

朱由校除了痴迷木工外，還喜歡遊玩，天啟五年（1625）帶船去西苑飲酒作樂，宴會從早上開到下午，他覺得還不過癮，還劃小船沿著湖周圍玩耍，不小心掉進水裡，雖然被救了回來，卻落下了病根，什麼辦法都用上了無法根治，身體每況愈下，恍恍惚惚過了過了兩年，於天啟七年去世，享年23歲。