在中國法制史上，長孫無忌無疑具有十分重要的地位。他在唐貞觀和永徽年間兩度主持了對《唐律》的修訂；作為中華法系代表的《唐律疏議》也是在他的主持下制定的。然而，就是這樣一位法律大家，在他作為宰相執政時期，炮製了一起驚天大案，大開殺戒，許多親王、公主和駙馬被牽連進去。而案件的起因，僅僅是因為高陽公主的刁蠻任性。
高陽公主是李世民的愛女，嫁給了房玄齡的次子房遺愛。房玄齡去世後，他的長子房遺直繼承了他的爵位。高陽公主大小姐脾氣，驕橫慣了，自然非常不滿，便挑唆房遺愛同兄長分家，還鬧到了李世民那裡。房遺直很害怕，表示願意把爵位讓給房遺愛。李世民得知事情的原委後，很生氣，怒斥了高陽公主，此事便沒有再鬧下去。不久，御史審訊盜賊時，發現贓物裡有一個寶枕，乃皇家之物，盜賊供認是從和尚辯機那裡偷來的。在御史的追查下，辯機供出寶枕為高陽公主所贈。原來，辯機和尚容貌俊秀英颯，氣宇不凡，精通佛教經書，被選入玄奘譯場，成為九名綴文大德之一，幫助玄奘翻譯經文，並撰成《大唐西域記》一書。高陽公主傾慕他的才華，與他私通，並“餉遺億計”。李世民得知後大怒，下令將辯機腰斬。這一事件的內情究竟如何，後人有不少疑問，但對性格孤傲的高陽公主而言，打擊無疑是非常大的，這也成為後來鬧出驚天大案的一個重要原因。
李世民於649年（貞觀二十三年）去世，唐高宗李治即位，高陽公主又挑唆房遺愛同房遺直打官司。李治無奈，只得將這兩兄弟調開，命房遺愛為房州刺史，房遺直為隰州刺史。
然而，事情並未就此了結，反而越鬧越大，還將另外幾位駙馬和公主——薛萬徹和丹陽公主、柴令武和巴陵公主以及左驍衛大將軍執失思力也捲了進來。
薛萬徹是李世民麾下著名將領，他在征討突厥、吐谷渾、薛延陀以及高麗的戰爭中，幾乎是無役不與，屢立戰功，李世民曾說：“當今名將，唯李勣、（李）道宗、（薛）萬徹三人而已”，對他給予了很高的評價。他娶了唐太宗的妹妹丹陽公主為妻，加封為駙馬都尉，官拜右衛大將軍。但由於他恃才傲物，盛氣凌人，得罪了軍中不少人，結果因副將告發其心懷怨望，被撤職除名，後雖改任寧州刺史，但薛萬徹對此依然耿耿於懷。他同房遺愛打得火熱，兩人經常一起發牢騷。薛萬徹還口出狂言：“我雖病足，坐置京師，諸輩猶不敢動。”由於房遺愛的弟弟房遺則娶了李世民的弟弟荊王李元景的女兒，房遺愛同李元景也經常往來，為此薛萬徹和房遺愛還說起過“若國家有變，當奉司徒荊王（李）元景為主”的話（估計也是喝醉酒之後胡說）。柴令武是唐高祖李淵的駙馬柴紹（凌煙閣功臣榜上列14位）的兒子，他娶了李世民的女兒巴陵公主；執失思力原是東突厥執失部酋長，東突厥滅亡後，歸降唐朝，娶了李淵之女、李世民之妹九江公主為妻，他們同房遺愛的關係也很好，經常往來。這樣一來，就形成了一個“駙馬”團伙了。
這些人聚在一起，本來也是人之常情；但高陽公主的不安分，將這些人包括自己在內都送上了絕路。本來鬧分家之事唐高宗李治各打五十大板，算是處理了；但高陽公主不甘心，派人向李治誣告房遺直對自己非禮，想以此剝奪房遺直的爵位，將他從家族中趕出去，一了百了。房遺直不甘心坐以待斃，也向李治控告房遺愛同高陽公主勾結，圖謀不軌，說他們“罪盈惡稔，恐累臣私門”。因為事關重大，李治便委派自己的舅舅兼託孤大臣、當朝宰相長孫無忌來處理此案，卻沒曾想長孫無忌藉此掀起了一場驚天大案。
長孫無忌自貞觀元年起便與房玄齡同為當朝宰相，共事二十餘年。兩人在“立嫡”問題上政見不同，長孫無忌支援太子李承乾，而房玄齡似乎更看重嫡次子李泰，這在房遺愛同李泰的關係上也得到反映。所以當太子李承乾因“謀反”被廢后，長孫無忌堅決主張跳過李泰，擁立地位並不靠前、且性格懦弱的李治為太子。現在李治雖然當了皇帝，但這些政治勢力依然還在，長孫無忌便利用這一案件，用法律手段開展政治清洗，坐實了房遺愛同高陽公主“謀反”的罪名。而房遺愛情急之下，竟然想通過舉報吳王李恪的方法，洗脫自己的罪名，沒想到又正中了長孫無忌的下懷。
李恪是李世民第三子，母親是隋煬帝楊廣的女兒。他文武全才，深得李世民的喜愛，“常稱其類己。既名望素高，甚為物情所向”。太子李承乾被廢后，李世民曾打算立李恪為太子，但遭到了長孫無忌的強烈反對。李世民無奈，立李治為太子，但後來又覺得李治太懦弱，“恐不能守社稷”，因而對長孫無忌說：“吳王（李）恪英果類我，我欲立之，如何？”但長孫無忌“固爭，以為不可”，李世民也只得作罷。因此，長孫無忌對李恪一直是耿耿於懷。他見房遺愛供出李恪，便趁機對他下手了。
653年（永徽四年），長孫無忌以“謀反”的罪名，將房遺愛、薛萬徹和柴令武三位駙馬處斬，荊王李元景、吳王李恪以及高陽公主和巴陵公主被賜自盡，房遺愛的兒子流放嶺南，房遺直除名為庶人。執失思力僥倖逃過一死，被流放嶺南；江夏王李道宗由於素來同長孫無忌不和，長孫無忌藉機將他也牽連進去，流放嶺南。李恪臨死前大罵長孫無忌：“竊弄威權，構害良善，宗社有靈，當族滅不久！”
長孫無忌通過此案，將李泰和李恪的勢力一網打盡，徹底清除了房玄齡的政治影響。但他沒有想到的是，僅僅過了六年，於659年（顯慶四年），他自己也被武則天的黨羽控告謀反，流放黔州，被逼自盡，家產被抄沒。不知長孫無忌臨死前，是否想起了李恪對他的咒罵。