漢武帝為抗擊匈奴，派使者出使烏孫國，烏孫王獵驕靡提出與大漢通婚為條件，共同抗擊匈奴。元封六年（前105年），漢武帝劉徹欽命侄子江都王劉建（已是罪臣）之女劉細君為公主，和親烏孫，為獵驕靡的右夫人，地位在匈奴公主左夫人之下，並令人為之做一樂器，以解遙途思念之情，此樂器便是“阮”，亦稱 “秦琵琶”。

獵驕靡死後，劉細君隨從烏孫國風俗，嫁於獵驕靡之孫軍須靡，為右夫人，生一女，名叫少夫。細君公主在烏孫期間，由於語言不通、生活難以習慣，加之思鄉之情與日俱增，憂悶成疾，於太初四年（前101年）去世。

為了繼續維護漢朝與烏孫的和親聯盟，漢武帝又把楚王劉戊的孫女解憂公主嫁給烏孫昆彌（烏孫王的稱號）軍須糜。解憂公主到烏孫國後，積極參與政事、致力於興國安邦的事業，經常不辭辛勞到各部落視察民情、訪貧問苦，如逢國中發生山洪、寒流、地震等自然災害，解憂公都毅然奔赴前線，與烏孫牧民並肩抗災、救災，在國中贏得了崇高的聲望。

解憂公主還說服烏孫王和烏孫長老，開通了烏孫國通往大宛、康居以及塔里木城郭諸國的通商渠道，為溝通西域各國、各部與漢朝的關係，立下了不世功績。

公元前4年（漢宣帝元康二年），烏孫“願以漢外孫元貴靡（解優公主與第二任丈夫、軍須靡堂弟翁歸靡之子，後為烏孫王）為嗣，得令復尚公主……結婚重親，畔（叛）絕匈奴”，提出了再次和親的要求。

漢朝又以解憂公主的侄女相夫為公主，派遣長羅候常惠等四人為使者，持節護送公主遠嫁。只是由於中途獲悉烏孫昆彌已死，國人重新擁立泥靡（軍須靡與匈奴公主所生之子，解憂公主第三任丈夫）成為新昆彌，漢朝使節於是返回長安，這次和親未能實現。

此後烏孫分裂，在西漢王朝的支援下，解憂公主的長子元貴靡作了大烏孫國王（烏孫昆彌與公主的兒子烏就屠當了小烏孫國王）。解憂公主的次子萬年被立為莎車王，漢王朝還派遣奚充國為使，專門輔佐莎車王萬年。

解憂公主的女兒則嫁給龜茲（今庫車）王絳賓為妻。公元前65年（漢宣帝元康元年）龜茲王妻來漢朝長安省親，西漢朝廷曾賜”以車騎旗鼓，歌吹數十人，綺秀雜繒珍數千萬”。同年，原莎車王之弟呼屠徵在匈奴的支援下，殺了莎車王萬年及西漢使者奚充國，聯合南道諸國，“攻劫南道，與歃盟畔漢”。

西漢使者衛候馮奉世及副使嚴昌“以節諭告諸國王”，率領西域諸國兵25000餘人，分南北兩路夾擊莎車，攻拔其城，呼屠徵自殺。

公元前60年（漢宣帝神爵二年），匈奴統治層內部發生動亂，駐守西域的日逐王先賢撣”率其眾數萬騎”自願歸服漢朝。至此，西漢政府終於統一西域，並設定了代表中央管轄西域的軍政機構”西域都護府”，委任護鄯善以西使者鄭吉為首任西域都護，駐烏壘城（今輪臺縣境內）治理西域全境。