漢武帝晚年受小人迷惑，因巫蠱之術發動了一件震驚朝野的大事，此事件牽連的範圍甚廣人員甚多，從皇后、太子到丞相再到普通百姓，受害者達數十萬人，史稱巫蠱之禍。

西漢徵和二年（91），65歲的漢武帝疑心越來越重，恰巧有一天，他在自己住的建章宮內，發現一個拿劍的可疑男人，漢武帝即刻命人捉拿，不料那人卻飛速逃跑了，漢武帝只撿到那人遺落的一把劍。接著掌管宮門的負責人都被處死了。整個長安城內被大搜捕了11天，這件事不了了之。

漢武帝從此以後更加疑神疑鬼，有一次，他大白天夢見有好幾千木頭人手持棍棒要打死他，漢武帝又驚又怕，病倒了，記憶力也開始減退。漢武帝的寵信江充，這是個陰險的小人，攪屎棍一般的存在。他特別愛打小報告。仗著漢武帝對自己的寵信，更加肆無忌憚。就連太子公主都忌憚他幾分。江充平時沒少得罪東宮。他作惡多了，自以為太子劉據、衛子夫皇后一定會找他報仇。他見漢武帝年紀又老又有病來日不多，他擔心漢武帝死後，太子劉據會剁了他，於是便設了一個毒計。

他知道漢武帝最恨巫蠱之術，他就密報漢武帝說有人玩小木人咒詛皇帝，這才使漢武帝病重。漢武帝對江充的話深信不疑，就讓江充為使者，主抓巫蠱案。凡是發現誰刻小木頭人，還在上面寫上被詛咒者的生辰八字，紮上針，埋在地下就會被判重罪。古人相信被詛咒的人輕則生病，重則死亡。漢武帝也很相信這種巫術，很忌諱這個，生怕有人詛咒自己死。江充瞅準機會在東宮偷偷埋下小木人，還整一個銅製的，代表皇帝，栽贓陷害太子。然後他派兵捉拿太子，自然不費吹灰之力就搜出了證據。太子懵逼了，百口莫辯，他自知無論如何也無法洗清自己的冤屈，只好起兵自衛，動靜鬧得越來越大。

漢武帝在甘泉宮聞訊，以為太子造反，他立命丞相劉屈嫠調兵平亂。雙方大戰五日，數萬人死亡，長安城內血流成河。最終太子兵敗，逃亡到長安東邊的湖縣泉鳩裡，追兵趕到重重包圍了他，太子自知難逃此劫，懸樑自盡。太子的品級較高的妾室（良娣）及二子一門被滅，只留下一個嬰兒被太監藏了起來才得以存活，他就是後來的漢宣帝。

衛長公主、諸邑公主、陽石公主也死於巫蠱之禍中，衛皇后被判為同謀罪自殺身亡；御史大夫和丞相司直被判了失職罪腰斬處死了。司馬遷的好友任安當時按兵不動，被定為觀望罪，判了死刑。江充利用酷刑對反對自己的人大加迫害，一時間受牽連者又是幾萬人。皇后與太子冤死後，田千秋等大臣上書為太子洗冤，漢武帝在眾人的勸告下慢慢醒悟過來。他徹底明白了太子劉據並非存心造反只是被人陷害惶恐不安才起兵自衛，這一切都是江充設的局。漢武帝在悲憤懊悔中滅了江充三族，男女老少都殺盡，處死宦官蘇文。為了寄託對兒子和孫子的思念漢武帝在湖縣建"思子宮"。又造了一座高臺，叫作"歸來望思之臺"，天下為之悲泣。

漢武帝是中國封建王朝中最傑出的君主之一，政治家、軍事家。他一生南征北戰，開闢了遼闊的疆域、奠定了漢王朝強盛的基礎，但是晚年迷信思想嚴重，寵信小人，導致骨肉相殘，後悔晚已。