周作人1917年9月被北大校長蔡元培聘任為北京大學文科教授兼國史編纂處編纂員，開始講授“歐洲文學史”和“羅馬文學史”。李大釗1917年11月來到北大，1918年1月被蔡元培聘任為北大圖書館主任之職，後來又兼任經濟學教授。他們由此相熟，相交。

1921年以後，李大釗忙於建黨工作，他們見面的機會就少了，但仍是保持著親密的友情關係。當1927年4月清明節那天李大釗等人被奉系軍閥張作霖抓捕以後，周作人看見了報紙才知道了這事。李大釗等人犧牲後，周作人悲憤難當，他看到日本在北京辦的華人報紙《順天時報》竟以李大釗之死不懷好意地說三道四之後，立即在《語絲》上著文駁斥。而後來，他就對李大釗的遺孤進行了頗有實效的保護。

那一天是清明節放假一天，周作人約集幾個朋友去海淀，找沈尹默之兄，燕京大學的沈士遠，恰巧那一天李大釗之子李葆華也去找他的同學，住在沈士遠家。等他們回城裡，才見到報紙上的訊息。周作人在《知堂回想錄》中是這樣寫的：尹默趕緊打電話給他老兄，叫隱匿守常的兒子，暫勿進城，亦不可外出，這樣的過了有兩星期。但是海淀的偵緝隊就在士遠家近旁，深感不便；尹默又對我說，叫去燕京大學上課的時候，順便帶他進城，住在我那裡，還比較隱蔽。我於次日便照辦，讓他住在從前愛羅先珂住過些時的三間小屋裡········可是到了次日我們看報，這天是四月二十九日，又是吃了一驚。守常已於前一日執行了死刑，報上大書特書，而且他和路友于，張挹蘭幾個人照相，就登載在報上第一面。如何告訴他兒子知道呢？過一會兒他總是過來看報的，這又使得我沒有辦法，便叫電話去請教沈尹默，他回答說就來，因為我們朋友裡還是他會想辦法。尹默來了之後，大家商量一番，讓他說話，先來安慰幾句，如說令尊為主義而犧牲，本是預先有覺悟的。及至說了，乃等於沒有說，因為他的鎮定有覺悟，遠在說話人之上，聽了之後又仔細看報，默然退去。守常的兒子以後住在我家有一個多月，後由尹默為經營，化名為楊震，送往日本留學，及濟南事件發生，與孔德去的同學這才都退學回來了。

周作人這裡所回憶的情況同李大釗的親屬後來所講的相同，可見這是真實的。李大釗犧牲後，周作人還曾經冒著危險儲存過李大釗的書稿，那是由在清華工作的共產黨人李樂光蒐集整理並儲存，又由其岳母趙老太太隱藏在房簷下，後由李星華送到周作人那裡，由周作人送上海託人出版，而書稿的後半部由他一直儲存到全國解放，又由周作人之子周豐一帶到他供職的北京圖書館，在那裡交給李樂光取走。

關於周作人受李大釗遺囑之託，熱心幫助賣掉李大釗所遺藏書之事，也是常為學界人士所稱道的。李大釗英勇就義後，家中喪失了經濟來源，頓時陷入了困境，他的夫人趙紉蘭只好回到家鄉樂亭縣大黑坨。1932年，趙紉蘭不斷給在京的女兒星華寫信，急於來京安葬李大釗。冬天，星華回鄉接母親時，從家鄉給周作人寫信，請他幫助賣掉李大釗藏書，以解決生活之窘迫。周作人把此事放在心上，多次同胡適，蔣夢麟，錢玄同等人商量，但直到1939年秋，才陸陸續續把李的書賣完。

周作人還幫助過李大釗的女兒星華，炎華。星華在孔德學校讀高中和以後上大學，都是半工半讀，周作人便幫助安排她給學校刻蠟板，每個月可得15元的生活補助費。北平淪陷後，星華帶著弟弟光華回到家鄉，後又回到北平，準備去延安。在此期間，周作人便安排星華在偽北大的會計科當出納員，以維持生活，直到1940年，星華才與光華去延安，臨行前，經周作人幫助，預支了兩個月的薪水做路費，而周作人是知道她要去延安的。星華去向周作人告別，問他在那邊有什麼事沒有，周作人說：“延安我不認識什麼人，只認識一個毛潤之，請你給他帶好，”

李大釗的次女炎華在家鄉參加了冀東大暴動，失敗後來到北平。周作人曾寄錢給她，又將出售給孔德學校的李大釗藏書所得的120元錢分給了炎華一半，以解她的燃眉之急。