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處理完嫪毐，秦王便想殺掉相國呂不韋，這個讓他頭上蒙羞而且時常越權的仲父，但因呂不韋侍奉先王有很大功勞，還有很多賓客辯士為他說情，所以秦王不忍心處罰呂不韋，而且他自己也在懷疑自己的身份，呂不韋到底是不是自己的親生父親，他若殺了呂不韋，是不是就可能殺了自己的親爹，這樣的懷疑讓他心痛難眠，縱使文治武功、天縱奇才如他嬴政，他也無法為自己的身世揭開迷霧。

公元前237年(秦王政十年)十月，嬴政終於咬牙免去了呂不韋的相邦職務，因為隨著他長大，他發現呂不韋越來越礙事了，而且一看到他，他總是會想起自己的身世之謎。本來不打算原諒自己母親，但是越年長心越軟，越是能回憶起自己年幼時和母親在趙國相互依偎的日子，等到齊人茅焦勸說秦王，秦王便以此為契機到雍地迎接趙太后，使她又迴歸咸陽，但他把呂不韋遣出京城，前往河南的封地。

又過了一年多，各諸侯國的賓客使者絡繹不絕，前來問候呂不韋。秦王看到呂不韋的政治影響力這麼大，恐怕他發動叛亂，就寫信給呂不韋說:"你對秦國有何功勞?秦國封你在河南，食邑十萬戶。你對秦王有什麼血緣關係?而號稱仲父。你與家屬都一概遷到蜀地去居住!"

呂不韋一想到自己已經被皇帝所懷疑忌憚，若日後被殺必然牽連家族，就喝下毒酒自殺而死。一代奇才呂不韋就此結束了自己的生命，他的蓋世奇才與人生際遇一直為後世稱奇，兩千多年後的我們再回首來看這段歷史，依然能為他的謀略歎服！