1942年10月19日，坐鎮特魯克的日本海軍聯合艦隊司令官山本五十六下達了“聯合艦隊作戰電令第340號”，命令近藤信竹中將指揮的第二，第三艦隊主力準備支援陸軍22日在瓜島發起的總攻。與此同時，美軍也截獲日軍的電報，進行破譯，得知日軍可能會在近期發起總攻的計劃。 當時在瓜島附近海域只有 “金凱德”的特混艦隊，當時金凱德手裡只有2艘航空母艦，企業號，和大黃蜂號，1艘戰列艦，南達科他號戰列艦，6艘重型巡洋艦，16艘驅逐艦。 “金凱德”少將，把艦隊劃為兩隊，一隊以大黃蜂號為中心，一隊以企業號為中心，分批掩護，準備與日軍接下猛烈攻擊，做好防禦工作。

10月25日上午10時，美軍偵查機發現南雲忠一艦隊，金凱德”少將立馬 命令企業號48架戰機起飛，其中16架魚雷攻擊機 10架戰鬥機，22架俯衝轟炸機。 48架戰機飛臨該海域並沒有發現日軍艦隊，在返航時，被日軍戰機發現，隨後發生空戰，日軍8架戰鬥機全部被擊落但美軍也損失了，1架F4F，3架SBD和3架TBF。 而美軍在次派出的2架偵查機也遲遲搜尋不到日軍主力艦隊，金凱德” 制定的先日軍一步主動發動奇襲計劃，被迫取消。 此時金凱德處境顯得極為不利。

10月26日二時許，日軍機動部隊派出13架飛機分扇區進行搜尋。

三時許，金凱德命令"企業"號航母出動16架偵察轟炸機，以兩機為一組，分扇區搜尋，每機都攜帶一枚227公斤炸彈，一旦發現目標就可立即實施攻擊。

美軍的一個雙機組在距"企業"號85海里處遇到了日軍的一架偵察機，雙方都急於尋找對方的艦隊，互不理睬，擦肩而過。

四時十七分，美軍的這個雙機組發現了日軍機動部隊的戰列艦編隊，並繼續向北搜尋日軍的航母編隊。

四時五十分，日軍的那架偵察機發現了美軍艦隊，並立即發回報告，可惜把自己的編號報錯，使得所報的方位有誤，也就使母艦無法馬上派出飛機。

五時許，美軍的另一個雙機組發現了日軍機動部隊的"瑞鳳"號航母，日軍立即起飛9架戰鬥機攔截，同時"瑞鳳"號一面施放煙幕，一面規避。美機躲入雲層，巧妙避開了日機的攔截，然後突然從雲中俯衝而下，向"瑞鳳"號投下了炸彈，一枚炸彈命中，將飛行甲板炸開了一個直徑15米的大洞，使其無法再回收飛機，艦長只好起飛剩下的所有飛機，然後在2艘驅逐艦的保護下向北撤退。

日軍此次海戰勝利，但陸軍針對瓜島的總攻宣告失敗，同時損失一大批精銳的空軍飛行員，為日後的慘敗埋下了伏筆。 美軍在此戰中表現的能力也較為遲鈍，錯失兩次先行打擊的機會。 聖克魯斯海戰是日軍太平洋海戰中最後的一次勝利。 美國有著強大的工業基礎，損失一艘戰艦，明天就可以造出三艘戰艦。而日本缺少資源，每一次消耗，在短時間都難以補充。 當時日本經濟為維持戰爭，也已經到山窮水盡的地步。

10月27日凌晨，返航中的日軍艦隊遭到了從聖埃斯皮裡圖島起飛的水上飛機的魚雷攻擊，有一艘驅逐艦被擊傷。近藤不敢久留，率領艦隊一直撤往特魯克。

聖克魯斯海戰，是太平洋戰爭中日美雙方的第四次航母大戰，在這次海戰中，美軍沉航母、驅逐艦各一艘，傷航母、戰列艦、巡洋艦、驅逐艦各一艘，損失艦載機74架。日軍無一艘軍艦沉沒，僅傷航母兩艘，巡洋艦、驅逐艦各一艘，損失艦載機100架。從損失情況看，日軍是毫無疑問的勝利者，日軍大本營對此戰績以高度評價，天皇因此向山本賜予敕語，以表彰聯合艦隊的英勇善戰。

從戰術上看，日軍取得了勝利，但從爭奪瓜島的全域性上看，此役的勝利對瓜島的得失，影響不大，因為海戰的勝利對地面作戰毫無幫助，幾乎在同一時間裡瓜島上日軍對機場的第二次總攻又告失敗，第2師團主力損失大半，日軍陸海軍聯合進攻奪取瓜島的計劃再次破產。從戰略上看，日軍在戰役中損失的艦載機和有經驗的飛行員，是難以彌補的，尤其是日軍再也損失不起有經驗的飛行員了，在此次戰鬥中美軍就已經明顯感覺到日軍飛機的攻擊，遠不及戰爭初期那麼機警、老道。而美軍正相反，無論航母、艦載機還是經過充分訓練的飛行員的補充，源源不斷，這正是日軍所無法比擬的優勢，這樣下去，美軍將越來越強大，日軍則將越來越衰弱，從這個角度來看，美軍是用戰術上的失利換取了戰略上的勝利。