《大秦賦》播到第64集，秦國連失兩大棟樑之才，秦王嬴政遭遇一統天下以來最大打擊。
李斯舌戰群儒力推秦篆，齊韓兩國結下仇恨趙王病死，趙國趁機再次聯合諸國欲合縱攻秦，秦王的破敵之策就是秦篆，秦篆以秦文為基礎，集合了各國文字之長，秦王欲作為天下文字推行，齊國就是突破口，辦法就是逼迫齊國商人使用秦篆通商。
韓非子早已透析了秦王的詭計，起身前往齊國試圖阻止。秦國也派李斯前往齊國，力促齊商使用秦篆，荀子最出名的兩大弟子時隔多年正式交手。
韓非子的計策無非兩點，一是組織聞名天下的稷下學宮諸多飽學之士與李斯打辯論賽，試圖滅滅李斯的威風；二是親自遊說齊王，讓齊王主動與秦國斷交，齊國公子田衝心中大喜，自以為齊國贏了秦國。
李斯見招拆招，面對稷下學宮的飽學之士，李斯先是使計讓他們接觸到秦篆，從內心深處認同秦篆，然後在辯論當日將秦篆的優點精準輸出，憑一己之力不僅打敗了諸多飽學之士，更是收服了他們，讓他們站在了支援秦篆的一邊。
面對齊王下令與秦國斷交，李斯和秦國在齊國的上百名商人自發的聚集在一起，當眾燒燬了秦齊兩國的來往貨物，以表明和齊國誓死斷交的決心。這一舉動，徹底嚇壞了齊王，再加上李斯的巧舌如簧，齊王最終同意使用秦篆通商，至此，諸國合縱幾乎不可能了，韓國也因此和齊國結下了仇恨。
韓非子間接害死了呂不韋勸諫齊國失敗，韓非子轉頭去了趙國，建議趙佾去請呂不韋來幫助趙國對抗秦國。趙佾親自前往洛陽，郭開立即給李斯報信。呂不韋表示看不上趙國的成色，斷然拒絕了趙佾。
哪隻不知死活的趙佾竟想出了傳書魏、韓、燕三國，四國共同請呂不韋做丞相，趙佾心想這回成色總可以了吧，同時四處讓人散佈呂不韋願意接受四國相印的謠言，力促呂不韋反秦。
秦王心中自有一杆秤，他相信呂不韋的為人，今生絕不會背叛秦國，為了讓呂不韋免受諸國的騷擾，秦王下令呂不韋離開咸陽遷往蜀地，趙佾又被拒絕了。
就在趙佾束手無策時，韓非子又給他出了個餿主意，以趙國的名義昭告天下，說秦王迫害呂不韋，趙國要聯合各國營救呂不韋，試圖把呂不韋在秦國的路堵死，從而選擇趙國。
意外的是，呂不韋喝藥自殺了，用結束自己生命的方式斷絕六國念想，秦國失去了一大棟樑之才，可惜。
秦趙徹底決裂，秦國痛失大將呂不韋被趙佾逼到絕路自殺，秦王前所未有的惱火，不顧李斯等人的極力反對命令上將軍桓齮立即率兵攻趙，勢要滅掉趙國。
趙國大將李牧率領十萬邊騎大軍抗秦，與桓齮、李信對壘了很多天，難分勝負。桓齮有些坐不住了，改變了原來穩紮穩打的作風，決定冒險賭一把，結果賭輸了，差點被李牧全殲，王翦在最後時刻帶兵來援，趕跑了趙軍。
桓齮自覺無顏面對秦王，留下遺書拔劍自刎，秦國又失去了一大棟樑之才。連續失去了相邦和上將軍兩位大才，秦王痛心疾首，整日反思自己，自從一統天下開始以來，從未遭遇過如此巨大的打擊，這也更加堅定了秦王覆滅六國的決心。