撰文 | Siyu

為了對輝瑞和BioNTech新冠疫苗（以下簡稱輝瑞疫苗）的進行緊急使用審批（Emergency Use Authorization，以下簡稱EUA）, FDA（美國食品藥品監督管理局）在2020年12月10號召開了長達8小時多的論證會，會議邀請了來自哈佛大學、密歇根大學、賓夕法尼亞大學、NEJM等的23位大牛作為論證學者，組成了一個委員會VRBPAC (Vaccines and related biological products advisory committee)(其中Paula Annuziato是工業界的代表，不參加投票), 論證後對一個主要問題進行Yes和No的投票，這個問題是：Based on the totality of scientific evidence available，do the benefits of the Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine outweigh its risk for use in individuals 16 years of age and older?（根據現有的所有科學證據，對16歲及以上人群使用輝瑞疫苗的好處是否大於其風險）

之前有人建議聽專家稽核時的建議，會比看同行評議的期刊更加尖銳和有洞見，所以我抱著學習的心態認真看影片，並對一些有趣的內容進行梳理、翻譯和記錄，因為線上會議音質不是很好，有的是採取意譯，如果有疏漏，還請大家指出。本篇文章的側重是簡要總結PPT內容，重點翻譯藥審專家問答的內容。

會議長達8小時40多分鐘（包括一定的休息時間）。這篇文章比起網上流傳的簡要總結或者PPT的優點是，非常全面，涵蓋了很多語音對話的總結。

首先時介紹各位參會者。其次第一個環節是FDA的Doran Fink博士解釋EUA是什麼，在什麼樣的情況下要進行EUA，大家直接看截圖會比較好（我只選了2張截圖）。

然後Doran告知了以下的議程:

然後Q&A環節專家們大概有9個專家提問。摘選出三個比較有意思的。

Jennatte Lee博士提問：如果已經有第一個疫苗EUA，會不會讓後來的第二第三個EUA變得很艱難?

答：不管輝瑞疫苗有沒有透過EUA，都不排除未來其他疫苗EUA。第一輝瑞疫苗的供應量不一定夠。第二，不同疫苗可能適用的具體的人群，適應人群不同，後來的疫苗還是大有可為。

另一位教授問，除了接種後2個月的資料，你們現在擁有更新的資料嗎？

答：我們還沒有額外的更新的資料。

Cody Meissner博士倒數第二個提問，FDA會透過什麼樣的流程認為輝瑞疫苗可以拿到biological license approval（以下簡稱BLA, 應該是最終正式的稽核）？

答：我們希望，EUA後，輝瑞疫苗能夠儘可能快讀地拿到BLA。我們需要關注三點，第一是更長時間的隨訪資料，第二是EUA後使用疫苗時的安全性和有效性資料，第三是其他來自制作商、機構的非臨床資料。

Meissner博士繼續追問，你能不能預測一下什麼時候安全性和有效效能夠達到滿足BLA?

答：我還不能預測。需要足夠數量的接種者隨訪6個月的安全性資料來支援。

第二個環節是FDA的Aron Hall博士對COVID-19的流行病學特徵進行總結。

截至2020年12月8日，新冠在美國已有14823129例病例，造成死亡人數282785例。

這是以白種人為參照，其他種族人住院的機率。體現了新冠的住院例數種族分佈不均。

這是有基礎疾病的病人住院的風險，可見有嚴重肥胖、慢性腎疾病、糖尿病的人更容易因新冠入院。

這是醫務人員感染住院的情況。

這是不同年齡層住院的情況。後面提問時會提到。0-4歲的住院率要比5-17歲的住院率低，但是0-4比5-17歲的年齡跨度要窄。之後的趨勢是，年齡越高，住院的機率越大。

這是總結。第二條是：根據血清學流行病學調查，實際感染的人數應該是報告人數的2-7倍，等下提問會問到。

提問環節有三個問題。

1. Meissner博士問：16-17歲的人群包括在EUA的目標人群中，16-17歲這部分人群和其他人群情況一樣嗎？

答：（PPT表明，0-4分成一組，5-17歲分成一組，0-4歲住院的例數比5-17歲多。）

年齡較小的兒童出現嚴重的病例的情況多，而較年長的兒童感染的數量多。我們會持續關注。

2. NEJM的主編Rubin博士問：我看陳述的時候用了X倍數（multiplier）來估計實際感染數，你們也會用X倍數來估計死亡人數嗎？

答：是的，我們也用類似的方法來預測死亡。但是相對來說我們更加容易統計到死亡的登記。另外倍數模型也會隨不同影響因素變化和時間的變化而變化。

3. Hayley Gans博士（一位女性）提問，你們有沒有關注懷孕婦女的感染和懷孕婦女對嬰兒的感染。

答：我們有懷孕婦女的資料，但是今天很遺憾沒有展示出來。懷孕婦女確實比非懷孕婦女要易感。

第三個環節對疫苗安全性和有效性監測的方案。

來自CDC的Nancy Messonnier博士介紹了緊急審批後輝瑞疫苗的安全性和有效性檢測。來自Vaccine Task Force的Anita Petal博士介紹了疫苗分配的總結（Distribution review）。

這個是疫苗安全性的監測系統，由各家機構合作組成。

這個是疫苗有效性評估的總結。

這個是疫苗分配的優先順序。

1. Levy博士問了兩個問題：第一有沒有國際合作去監測疫苗的安全性和有效性?第二PPT提到了key population，這個人群主要是指什麼人群，年幼的兒童嗎？

Messonnier回答：WHO有一個合作組監測安全性和有效性。另外我們也和英國、加拿大的監測系統合作，也和其他一些打算推行疫苗的國家合作。關於key population，PPT沒有具體放出來，但我們會做的（沒有正面回答具體是什麼人群）。

2. Kurilla博士問：做監測的主要目的是什麼？是為了給未來可能接種的人提供建議嗎？

Messonnier回答：目的可能是多種多樣的。我們實時監測，爭取每天更新安全性和有效性的藍圖。另外也有獨立評議的機構評判。（沒有正面回覆）

第四個環節是來自於斯坦福大學的流行病學教授Steven Goodman做的報告Considerations for placebo-controlled trial design if an unlicensed vaccine becomes available. 現在輝瑞仍然在進行關於疫苗的隨機對照分組實驗，安慰劑組是沒有接種疫苗的。教授目的是從倫理學的角度討論，怎麼安排安慰劑組的人，怎麼既符合倫理又能讓這一部分人給疫苗有效性提供科學性的對照。

整個陳述非常的清晰精彩，對這個倫理難題剖析得很清楚，建議對倫理問題感興趣的同學朋友去看原影片。最後的解決方案是，給安慰劑組遲一定的時間接種疫苗，把安慰劑組作為delayed vaccine arm。但同時並不給予安慰劑組提前接種疫苗的優先權，安慰劑組還是會按照其年齡、職業排隊，按正常順序接種疫苗。這個又叫blinded crossover design（盲法交叉設計）.

問答環節

1. committee的chair Amold Monto教授提問：什麼時候blinded crossover design會施行？安慰劑組有優先權接種疫苗嗎？

答: 安慰劑組不應該插隊優先接種疫苗，這會帶來很大的風險，如果他們想要優先接種的話，必須要退出試驗先。

2. Chartterjee博士問：從現在的資料來看，疫苗組和安慰劑組已經呈現很大的差異了，會不會安慰劑組有很多人想要退出試驗？

答：一方面如果安慰劑組的參與者不想等待blinded crossover design時再接種疫苗，他們可以提前退出試驗。但是提前退出試驗，並不能增加他們在人群排隊時接種疫苗的優先權，這樣他們退出的動機不會特別強烈。另外一方面也要強調作為安慰劑組，他們的存在是對整個研究的貢獻，希望大家理解支援。

3. Kurilla博士問：什麼時候blinded crossover design才會施行?

答：我需要強調我不能預測未來。可能是幾個月之後。

4. Toubman博士問，如果開展了blinded crossover design了 ，有些引數就測不了了，怎麼辦？

答：確實是有些值測不了了，但是就測能測的。

第五個環節是Open public hearing session（公開聆訊）。有22位代表，最終有20位發言，分別有來自學術界的流行病學家、病毒學家、熟悉疫苗接種的臨床醫生、參加輝瑞一期臨床試驗的志願者、各種組織的代表（有的代表病人利益、有的代表女性利益、有的代表消費者利益）。每人限3分鐘發言，這個環節大概花了1小時。我覺得比較有趣的是一位叫Jared Krupnick的，做了一個vaccine consideration project，把公眾對於疫苗的各種擔憂都蒐集總結放在網站上，可以看這些擔憂來自於哪些群體（比如商界、學界還是民眾），有哪些已經被解決了，我放一些PPT，然後根據自己接收的資訊進行一些總結。這個環節沒有Q&A.

這一環節總結：

1. EUA後應該把跟進的資料公開透明的全部開放給公眾。

2. 疫苗的區域性副反應很明顯，所以疫苗組可能已經猜測出自己接種的是疫苗，所以可能會影響RCT的效力。

3. 長期的安全性和有效性資料很重要，應該繼續進行RCT。

4. 臨床試驗中嚴重病例的數量非常少，只有4例，可能會導致統計效力不夠。

5. 疫苗組和安慰劑組所有副反應的結果應該透明告知公眾。

6. 臨床試驗沒有調查疫苗對無症狀感染的保護作用。

7. 有很多亞組的資料不足，比如懷孕的婦女、75歲以上的老人、免疫功能不好的人群，不同種族的資料也較少。

8. 接種後持續監測血清學抗體的數量很重要。

9. 一期接種的志願者說根據副反應他猜測他接種的應該是疫苗，但是現在5個月過去了，沒啥不好。

總的來說，大家贊同疫苗的好處還是很多的，但是要求更多資料來驗證安全性和有效性。

第六個環節是sponsor presentation，來自輝瑞的對結果的報告。

大部分內容其實我們都可以在輝瑞和BioNTech發表在NEJM上的文章中讀到，報告了接種者的基本情況、疫苗的各種副反應和有效性。

輝瑞疫苗預防新冠的機制

輝瑞疫苗達到EUA的要求

報告後的問答環節如下:

1. Monto博士提問：你們也關注測量受試者中出現的無症狀感染者嗎？

答：是的，研究方案裡面就包括要研究無症狀感染者，還會關注血清學測試的結果。

2. Levy提問：有疫苗的過敏反應嗎？

答：根據現在的資料，疫苗沒有產生一例嚴重的過敏反應。

3. Moore博士提問：疫苗是modified RNA，會轉換成DNA嗎？第二個問題是有8例參與者疫苗失效，你們有測序這8例參與者的病毒序列，發現病毒為什麼逃脫了抗體的作用嗎？

答:第一個問題，是有可能會轉換成DNA，但是機率非常低。第二，我們還沒有分析這部分人的免疫應答情況，但是我們準備這麼做。

4. Offilt博士提問：安慰劑組裡面有126例新冠病例，這個病例比上這組的總人數，發病率是比較低的，是不是這部分人志願參加疫苗研究，健康意識比較好，更容易保持社交距離和戴口罩，所以造成了這種結果?

答：我們可以假設可能是你說的那種情況。

5. Pergam博士問：未來還會關注哪些亞組人群?

答:還會關注12-15歲的人群，HIV，HBV, HCV感染的人群。

6. 來自工業界的代表Banacloche提問：輝瑞的疫苗是兩針，僅僅打一針夠不夠呢？（這個將有利於方便接種）。你們怎麼確定一定要打2針了？

答：現在我們不能對只打一針就夠下一個很肯定的結論，可以看下面這張圖，打一針還是有保護作用的。但是需要後續更多證據。

僅接種一個劑量輝瑞疫苗的情況

第七個環節是來自FDA的博士Susan Wollersheim總結FDA對輝瑞安全性和有效性的稽核回顧。

大部分內容我們也可以在NEJM的文章中讀到，一個比較有意思的是在孕婦中的結果。

這個環節有4個問題，但是比較嘈雜，我聽譯得不是很清楚，主要是關於疫苗如何保護嚴重病例、孕婦的資料有沒有更加詳細的證據、怎麼去判斷參與者之前感染過新冠的情況。

第九個環節是投票環節，22人投票，17位贊成，4位反對，1位棄權，輝瑞的緊急使用審批透過。

總結：從現有的資料來看，輝瑞疫苗的安全性和有效性還是很好的，後續的資料也將繼續被監測和關注。