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非洲爪蛙原產地是南非的湖泊和水塘,是一種完全水生的兩棲動物。從卵到蝌蚪,再到成蛙,非洲爪蛙的一生都在水中度過(它們的兩棲動物遠祖登陸改變了脊椎動物的歷史,它們倒好,全給改回來了)。

所謂「爪蛙」,因後足有爪方便掘泥得名。

非洲爪蛙的後足

其他蛙類的捕食技巧一般是躍起、從嘴裡彈出舌頭粘住獵物,然後兩個前爪往嘴裡送,就像下面這樣。

其他蛙類的捕食技巧

但一直生活在水裡,以小魚小蝦和昆蟲為食的非洲爪蛙並沒有可彈出的舌頭,所以就會張開大嘴咬住獵物,然後兩隻手往嘴裡塞。

吞不進去不用怕,兩隻前爪往裡扒

南非淡水生態孕育了海量的小魚小蝦和無脊椎動物,所以非洲爪蛙幾百萬年來一直過著衣食豐足、無憂無慮的生活。它們愛吃的管夠,人類又不愛吃它們。

蛙生如此,夫復何求。

但萬萬沒想到的是,非洲爪蛙的命運在 19 世紀發生了巨大轉折,就此走上了成為驗孕棒的道路。

這個故事還得從一個處處被排擠、顛沛流離的學者說起。

英國生物學家、遺傳學家、醫學統計學家蘭斯洛特·霍格本(Lancelot Thomas Hogben,1895~1975)[1] 是個傳奇式的人物,他的立場和觀點和那個時代很有些格格不入——娶了一個女權主義者,堅決反對社會達爾文主義和種族隔離制度,認為第一次世界大戰非正義而拒服兵役並因此入獄……

蘭斯洛特·霍格本(1895~1975)

他的二十幾歲在鬥爭中被處處排擠,在不同大學和學會間輾轉,期間當過記者、講師、創辦過科學期刊(Journal of Experimental Biology,現在影響因子還有 3 分多呢),從事的科研領域也涉及到數學、動物學、遺傳學、生理學,甚至還熱心於社會活動......簡直是個全才。

1927 年,32 歲的霍格本接受了南非開普敦大學動物學的職位,來到南非。舒舒服服過了幾百萬年的非洲爪蛙萬萬沒想到,它們的好日子到頭了。

霍格本在研究激素生理學作用時,曾經嘗試過將牛的垂體提取物注射到不同動物體內以觀察動物生理狀態的改變。

當他來到南非準備大展拳腳的時候,卻痛苦地發現找不到合適的實驗動物——直到他在水塘看見成群結隊而且非常容易捕捉的非洲爪蛙。

1930 年,霍格本為了證明孕婦的尿液中含有某種特殊的激素,收集新鮮的孕婦尿液,將其注射到雌性非洲爪蛙皮下。幾個小時以後,神奇的現象發生了——雌性非洲爪蛙排卵了。[2,3] 要知道,非洲爪蛙雌性只有在被雄性抱對時才會排卵。

後來他又用其他幾位孕婦的新鮮尿液重複了這一實驗,結果依舊如此。這一現象透過信件和論文擴散開來,甚至有一位英國的醫生用 150 位不同婦女重複該實驗,竟然發現完全沒有 1 例出現假陽性,而且也僅有 3 例漏報的懷孕案例。

也就是說,這個驗孕方法非常準確——至少比當時主流的計算停經時間、體溫曲線準確的多。

非洲爪蛙的奇幻漂流

隨著非洲爪蛙驗孕「神蹟」流傳開來,越來越多有驗孕需求的醫療機構都在尋求引進繁殖非洲爪蛙。霍格本博士也非常大方,將他從南非帶回英國並繁殖的非洲爪蛙慷慨贈送給多家醫院和研究機構。

當時非洲爪蛙作為一種驗孕工具人(蛙),相比此前用於驗孕的小鼠、兔子而言有太多優勢。

當時,人們也會將新鮮的孕婦尿液注射到雌性兔或者鼠身上,等待一段時間以後殺死老鼠或者兔子,然後觀察其卵巢。如果發現卵巢明顯增大,表面出現充血和卵泡形成則說明婦女懷孕,否則就是沒懷孕。

因為這種方法會將兔子殺死,所以一個工具人(兔)只能用一次。當時的歐美婦女會將孕檢陽性結果委婉稱為「兔子死了」(The rabbit died)。這種驗孕方法也被稱為「兔子測試」(The Rabbit Test)。

與一次性的兔子不一樣,非洲爪蛙則非常耐操,可以反覆利用。注射完一位婦女的尿液引起排卵後只需要休息幾天就可以再測試其他人。

現在的人們或許無法想象,上世紀四五十年代,有不少醫院的檢驗科養著一缸蛤蟆。

不過,隨著人們在孕婦尿液中成功分離出絨毛膜促性腺激素(hCG,human chorionic gonadotropin),並透過對動物免疫,獲得了 hCG 抗體,並基於抗原抗體反應的原理製成新型驗孕試劑(我們現在應用的驗孕棒也是這個原理),非洲爪蛙作為驗孕工具人(蛙)的歷史使命終於告一段落。

有意思的是,最初為了驗證 hCG 抗原抗體反應驗孕的準確性,科研人員正是拿非洲爪蛙作為對照,才對這種新技術有了信心。[4]

越來越多醫院和科研機構開始養殖非洲爪蛙,並且隨著正規的科研贈與和私下的寵物交易,非洲爪蛙開始了一段奇幻漂流,走出南非,走向世界。

蘭斯洛特·霍格本和非洲爪蛙

作為兩棲動物,非洲爪蛙裸露的卵細胞非常巨大,所以可以很方便進行受精卵、早期胚胎研究。而且蛙卵和胚胎外面沒有子宮的遮擋,可以很直觀觀察胚胎髮育。於是,非洲爪蛙逐漸成為一種很理想的實驗動物。

當年霍格本博士帶出南非的幾十只非洲爪蛙大概怎麼也想不到,它們這些在南非水塘嬉戲打鬧的小胖子,竟成了科研的明星物種。

醫學領域的高光時刻

走向世界後,非洲爪蛙在醫學領域的高光時刻主要有兩次,一次在上個世紀,它成為首個成功克隆的脊椎動物;另一次則在最近,被用於生化機器人的製造。

1950~1962 年間,英國牛津大學英國發育生物學家約翰·格登(John Bertrand Gurdon)利用非洲爪蛙進行了一系列的核移植試驗,[5,6,7] 當時的主要目的是研究不同發育時期已分化的體細胞核是否具有發育成完整個體的全能性。

他的實驗方法是:先用紫外線照射爪蛙卵細胞以破壞其細胞核,然後將爪蛙蝌蚪的不同部位組織的體細胞核植入上述處理過的卵細胞內。[5]

結果表明,其中一少部分卵成功開始分裂並可發育至一定時期,在眾多種類的體細胞中,部分接受蝌蚪小腸上皮細胞核(如下圖)連續核移植的卵細胞成功發育成蝌蚪,[6] 其中有幾隻成功發育成為成體爪蛙。[7]

這可能是世界上最早的克隆脊椎動物。這一結果轟動了科學界,充分證明了細胞核的全能性,開創了脊椎動物克隆的時代 [8],戈登教授也因此榮獲 2012 年諾貝爾生理學或醫學獎。

今年年初,來自佛蒙特大學的研究人員利用非洲爪蛙胚胎分化的表皮細胞和心肌細胞,透過計算機輔助構型,這些微米級別的小傢伙被設計成可以定向運動的「生化機器人」。[9]

如下圖所示,研究人員模擬生成兩類細胞:白色方塊代表不能自主運動的被動細胞(passive cell),紅色方塊代表可以自主收縮運動的收縮細胞(contrille cell)。

計算機模擬了紅色和白色方塊搭配組合的多種方案,最終發現一種構型可以讓這些方塊機器人進行定向移動。之後,研究者利用從非洲爪蛙胚胎中分離出的上皮細胞作為被動細胞以及心肌細胞作為收縮細胞,在培養皿中人工組裝出這一構型。組裝成的「機器人」(實際上就是肉球)確實能夠在水中進行定向運動,正如計算機所模擬的一樣。

youtube 影片截圖

研究人員認為,這種「生化機器人」具有廣闊的應用前景,包括用來清理海洋中的微塑膠汙染、定位有毒物質,或者進入人體血管,精準輸送藥物、清除動脈壁上的板塊等。

意想不到的乘客:蛙壺菌

隨著霍格本博士帶著非洲爪蛙開啟了一段奇幻漂流,另一種肉眼不可見的小傢伙也搭著非洲爪蛙的便車,走出南非走向全球。而且這個小傢伙到目前為止已經讓世界上好幾種蛙類滅絕或者瀕臨滅絕,造成了最慘烈的全新世滅絕事件之一。

這個小傢伙就是蛙壺菌(Batrachochytrium dendrobatidis)。

蛙壺菌會透過蛙類破損的面板定植,並增殖、誘導炎症反應,引起蛙類面板潰爛,直至嚴重感染奪走它們的生命。

為什麼蛙壺菌和非洲爪蛙卻能相安無事呢?

有一種觀點是,蛙壺菌和非洲爪蛙已經在漫長的演化過程中互相適應,彼此依存,誰也不會把對方弄死,就這樣湊合過了幾百萬年。但走出南非走向世界的蛙壺菌可不認識當地的蛙類,當地蛙類也對蛙壺菌完全沒有免疫力,蛙壺菌就像狼進了羊圈,在世界範圍內造成了多種蛙類和蠑螈的滅絕。

有研究指出,那些在蛙壺菌淫威之下勉強苟活的蛙類體表還生存著藍黑紫色桿菌,這些細菌會生產抗真菌的化合物,如吲哚-3-甲醛和紫色桿菌素,這些化合物只需要極低劑量就足以阻礙蛙壺菌的生長。[10] 這和人類提取青黴菌代謝產物青黴素抵抗細菌感染幾乎如出一轍。

無論非洲爪蛙為人類的醫學事業做了多少貢獻,它對於原產地南非以外的許多國家都屬於入侵物種。

如果當地青蛙恰好沒有抵抗力,比如我國的林蛙、美國黃腿山蛙,還有諸如南方雙帶河溪螈、傑斐遜鈍口螈、三鋸擬蝗蛙、蟋蟀雨蛙、霍氏鋤足蛙、南方豹蛙、里奧格蘭德豹蛙及撒丁山螈這些兩棲動物,就只能自求多福了。

生活在在加拿大英屬哥倫比亞蟾蜍山(Toad Mountain)的斑蟾(Atelopus)正面臨著蛙壺菌的威脅,現已處於瀕危狀態。

最後友情提示一句,雖然非洲爪蛙能在各大花鳥魚蟲市場買到,但要到一歲左右才能達到性成熟,所以如果你想買來當「工具蛙」測試,還請耐心飼養一年哦~(策劃:gyouza)

致謝:本文經浙江省動物學會常務副秘書長、浙江大學生命科學學院發育生物學副教授 黃曉、紐約大學醫學院博士(生物化學,發育生物學方向)陳若愚 專業稽核

【注】

浙江省動物學會常務副秘書長、浙江大學生命科學學院發育生物學副教授 黃曉 稽核意見:

非洲爪蛙(Xenopus Laevis)是一種經典的兩棲類模式動物,被廣泛用於生命科學和醫學研究。但由於其性成熟週期過長(1~2年),而且其基因組是假四倍體(allotetraploid),因此並不是功能基因組研究的理想模式生物。

在非洲爪蛙的近親中,熱帶爪蛙(Xenopus tropicalis)由於是真正的二倍體(diploid)而且性成熟期只有 4~6 個月,因此目前正成為替代非洲爪蛙的兩棲類模式動物。

在進化上,熱帶爪蛙比非洲爪蛙更原始,非洲爪蛙的基因組是由它們的兩種共同二倍體祖先蛙的基因組融合後產生的。

更為有意思的是,熱帶爪蛙和非洲爪蛙之間是可以「雜交」的,但只能是熱帶爪蛙的精子和非洲爪蛙的卵子結合才能產生雜種個體,而反過來的受精卵卻是不能發育成個體的,因此它們又是研究基因組進化和穩定性的極佳模式。

在個體的發育過程中,蛙的幼體蝌蚪成為成體要經歷一個「變態(metamorphosis)」過程,這依賴於甲狀腺激素的功能。在這個過程中,各種器官尤其是消化道的形態要進行「重塑」,因此這一過程也是進行內分泌研究的良好模式。

近來,得益於基因編輯技術的助力,爪蛙正在成為細胞生物學、發育生物學、基因組學、遺傳學、再生生物學、神經生物學、毒理學、免疫學等科學研究的極好模式實驗動物。

作為「驗孕工具蛙」或實驗動物重複使用時,最好讓雌蛙有 2 個月左右的間歇時間,這樣可以保證催產出來卵的足夠數目和質量。

參考文獻:

[1]https://www.britannica.com/biography/Lancelot-Thomas-Hogben

[2] Hogben. (1964) History of the Hogben Test. Br Med J 1946;2:554

[3] HOGBEN, L., CHARLES, E. and SLOME, D. (1931). Studies on the pituitary. VIII. The relation of the pituitary gland to calcium metabolism and ovarian function in Xenopus. J. Exp. Biol. 8: 345-354.

[4]Barr, W. A. (1963). A COMPARISON OF THE HOGBEN PREGNANCY TEST WITH AN IMMUNOLOGICAL METHOD. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 70(4), 551–556.

[5] Elsdale T. R., Gurdon J. B., Fischberg M. (1960). A description of the technique for nuclear transplantation in Xenopus laevis. J. Embryol. Exp. Morphol. 8, 437-444.

[6] Gurdon J. B. (1962). The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles. J. Embryol. Exp. Morphol. 10, 622-640.

[7] Gurdon J. B., Uehlinger V. (1966). “Fertile” intestine nuclei. Nature 210, 1240-1241.

[8]Gurdon J B , Woodland H R . The cytoplasmic control of nuclear activity in animal development[J]. Biological Reviews, 1968, 43(2):233-267.

[9]Kriegman S , Blackiston D , Levin M , et al. A scalable pipeline for designing reconfigurable organisms[J]. Proceedings of the National Academy of ences, 2020, 117(4):201910837.

[10] Brucker RM, Harris RN, Schwantes CR, Gallaher TN, Flaherty DC, Lam BA, Minbiole KP. Amphibian chemical defense: antifungal metabolites of the microsymbiont Janthinobacterium lividum on the salamander Plethodon cinereus. J Chem Ecol. 2008 Nov;34(11):1422-9.

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