豬，別稱豕（shǐ）、豚、剛鬣等，六畜之首體型以耳大，頭長，四肢短小，鼻直，背窄，身體肥壯為主要特徵

“肥頭大耳”，“好吃懶做”，“除了吃就是睡”的是它不會得糖尿病的，也是它《本草綱目》中就有記載：豬膽主治消渴症（糖尿病症狀）。

如此“糟糕”的體型和生活方式竟然不得糖尿病這究竟是“道德的淪喪”還是“人性的扭曲”

不，這是豬的“高光”時刻二師兄：因為我有你沒有的--豬膽酸

實際上，人和小鼠也有但量極少

在豬的實驗模型中，僅靠飲食是無法誘導其發生糖尿病，一般需要特殊手段（合併用鏈脲佐菌素或者四氧嘧啶去破壞胰島 β 細胞）才能使豬出現血糖升高，不過低血糖症是仔豬常見疾病。

那麼，豬為什麼會有如此“強健”的血糖調控機制呢？豬之所以不得糖尿病是否跟豬膽有關？如果豬膽能幫助豬抵抗糖尿病，它在現代醫學中是否能作為治療人類糖尿病的藥物？它的物質基礎是什麼？又是如何發揮作用的？帶著這些問題，一起進入探索之旅吧……

常識科普：膽汁酸是膽汁的重要成分。肝臟中膽固醇在肝酶的作用下經過兩種途徑代謝生成初級膽汁酸，進而與甘氨酸、牛磺酸形成結合型膽汁酸。非結合型透過擴散穿過細胞膜，而結合型主動運輸進入膽囊中儲存，之後進入十二指腸中。膽汁酸進入腸道後，各類結合型膽汁酸在腸道微生物作用下變成遊離膽汁酸並且結構發生轉化，隨後透過重吸收進入腸上皮細胞，進一步分泌到門靜脈，在迴圈系統的作用下，再回到肝細胞。這就形成了一個完整的肝腸迴圈，一個人每天大概會有90%-95%的膽汁酸經歷6-10次的迴圈，其他5%-10%會隨著糞便排出體外。

人、小鼠和豬三個物種膽汁酸有什麼區別？

其實，研究人員發現人、小鼠和豬三個物種空腹血糖水平不同，其中豬的血糖顯著低於人和小鼠。那這種糖代謝水平不同是否與膽汁酸相關？隨後對膽汁酸譜進行檢測分析，發現豬膽酸類膽汁酸（包括豬膽酸HCA、豬去氧膽酸HDCA以及兩者的甘氨結合型和牛磺結合型）佔豬血清總膽汁酸的76%，而人和小鼠中只有2-3%。其實，在之前研究中已經發現這類6α羥基的膽汁酸在肥胖和糖尿病人體內的水平顯著降低，卻一直是被忽視的。由此引發猜想：這類豬膽酸是否是豬能夠有效調控和平衡糖代謝，抵抗糖尿病的原因呢？

所以接下來要證明豬膽酸（HCAs）變化與血糖的關係？

對的，研究人員利用一種化合物GW4064（FXR受體激動劑）阻礙豬肝臟產生豬膽酸，結果發現隨著豬膽酸水平下降，豬很快就出現高血糖，同時血液中GLP-1水平顯著降低。給GW4064干預模型豬重新灌服HCA或HDCA，豬的血糖和GLP-1水平又恢復到正常水平。這就提示豬膽酸能有效調控血糖，而這種調控作用可能是透過促進GLP-1分泌達到的。（GLP-1，胰高血糖素樣肽-1，是一種由腸道內分泌細胞分泌的腦腸肽，具有刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃腸道排空、抑制食慾等作用。GLP-1受體激動劑是目前治療糖尿病最受矚目的一類藥物。）

那麼豬膽酸是否對豬以外的其他哺乳動物也有這種作用呢？

研究人員採用了兩種糖尿病小鼠模型，對其分別餵養兩種豬膽酸，HCA和HDCA，結果發現這兩種豬膽酸對糖尿病均有顯著治療效果，而這種效果也是跟GLP-1 水平的升高有關。後續分子機制研究中，也證實豬膽酸能有效促進腸內分泌細胞生成和分泌 GLP-1，而這個作用是透過同時激動 TGR5 和拮抗 FXR 的雙重作用來實現。

這項研究成果在臨床上有實際意義嗎？

為了挖掘豬膽酸在臨床糖尿病治療中的應用價值，研究人員進一步分析了臨床糖尿病樣本中豬膽酸水平及相關指標。結果發現，正常人→糖尿病前期→新發糖尿病患者的血清中，豬膽酸水平逐步下降。且豬膽酸水平與餐後60 min、120 min的GLP-1水平及0-120 min GLP-1分泌的曲線下面積顯著正相關，與空腹、餐後120 min血糖、糖化血紅蛋白水平顯著負相關。豬膽酸能夠同時激動 TGR5 和拮抗 FXR。其他膽汁酸往往只對單個受體有作用，或同時激動了 TGR5 和 FXR，當它們濃度較高時，GLP-1 的分泌反而會被抑制。由於濃度視窗太窄，絕大部分膽汁酸的成藥價值不高，而 HCAs 正是在這方面體現出了優勢。另外，豬膽酸的作用靶點是腸道，但因為腸肝迴圈，這類物質在血裡濃度偏低，在腸道的濃度較大，可達到藥用濃度。而以腸道為靶點的藥用分子的活性，不能以血藥濃度的高低來衡量，這是對我們傳統的藥理評價方式（如藥物代謝動力學和生物等效性等）的一個挑戰。我們的研究也發現了腸道菌的作用，希望後期研究能挖掘一些動物體內的菌株，具有代謝產生 HCA 或 HDCA 的功能活性，從而具有治療糖尿病的潛在價值。

這項工作發現了一類內源性的（我們體內自有的）、能高效調控血糖穩態的代謝物 – 豬膽酸，這類膽汁酸因為在人體內含量較低而被人們所忽視。這類物質在豬體內有著極高的含量，充當著抵抗糖尿病的重要角色。該研究於2020年12月17日在Cell Metabolism雜誌線上發表，並將收錄於該雜誌“紀念胰島素髮現100週年”的專刊。

有意思的是，早在 400 多年前明代的李時珍在《本草綱目》中已經記載了豬膽有治療消渴症的作用。我們的發現再一次顯示了，古代中醫藥典籍是新藥發現的取之不盡的寶藏，對我們今天的醫學研究依然具有重要的啟示和借鑑作用，採用合理的分子機制設計以及現代化的研究手段進行系統性的挖掘和研究，將是未來新藥發現的一條通衢大道。

關於作者

賈偉教授，現任香港浸會大學講席教授，中醫藥表型組學研究中心主任。同時兼任美國夏威夷大學癌症研究中心客座教授，癌症研究中心代謝組學中心實驗室主任，以及上海交通大學附屬第六人民醫院教授，轉化醫學中心主任。

參考文獻

Xiaojiao Zheng#, Tianlu Chen#,Runqiu Jiang#, Aihua Zhao#, Qing Wu, Junliang Kuang, Dongnan Sun, Zhenxing Ren,Mengci Li, Mingliang Zhao, Shouli Wang, Yuqian Bao, Huating Li, Cheng Hu, BingDong, Defa Li, Jiayu Wu, Jialin Xia, Xuemei Wang, Ke Lan, Cynthia Rajani,Guoxiang Xie, Aiping Lu, Weiping Jia*, Changtao Jiang*, Wei Jia*. Hyocholicacid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXRsignaling mechanism. Cell Metabolism. 2020. DOI:10.1016/j.cmet.2020.11.017.