合成化學的日益發展不僅開拓和發展了化學合成方法，還豐富和完善了有機化合物庫。受空間結構影響，有機化合物在不同領域表現各異。比如，線性和圓片形化合物在藥物分子中出鏡率較高，相反，球狀結構的分子在藥物中則不常見（圖1、圖3a）。以手性四芳基甲烷類化合物為例，它的結構特徵在於中心季碳絕對構型確定且含有四個不同的芳基取代基。從立體結構上看，它是球狀分子。目前，有關其藥理學性質和相關應用尚不明確，最主要的原因就是對這類化合物缺乏高效的合成手段，大多數方法僅限於對稱及消旋四芳基甲烷的合成（圖2、圖3b）。手性四芳基甲烷的合成尚存在以下挑戰：第一，芳環和三芳基取代的叔碳中心成鍵時，需要克服空間結構擁擠、反應能壘高的問題；第二，從不對稱合成的層面來看，需要對底物中三個空間結構相近的芳環進行兩兩區分。
近日，香港科技大學的孫建偉教授團隊、美國加州大學洛杉磯分校的K. N. Houk教授團隊和香港城市大學的朱光宇教授團隊合作，巧妙地利用離子對催化的手段，高效地實現了手性磷酸催化的四芳基甲烷的不對稱合成。該反應的關鍵在於精心設計的底物標記策略。其一，外消旋的三芳基甲烷類化合物1被手性催化劑活化後會生成三芳基甲基陽離子中間體，後者接受親核性芳基化合物2的進攻，便可得到手性純的四芳基甲烷3（圖3c）。其二，透過精妙的底物設計引入一些弱相互作用（如氫鍵相互作用），有助於進一步實現對映選擇性控制（圖3d）。例如當化合物1中其中一個苯環對位被羥基取代時，三芳基甲基正離子會共軛得到苯醌類甲基化物QM，後者可以限制C-C鍵的旋轉，從而有利於手性控制；而苯醌基團與手性磷酸之間又存在OH…O相互作用，有助於將底物中的4-羥基苯基與另兩個苯環區分開。相關成果發表在Nature Catalysis 上。
作者對反應條件進行了最佳化（圖4）。首先對模板底物三芳基甲醇1a進行如下標記：一個苯環對位帶有羥基，一個苯環鄰位帶有甲氧基，同時選取2-甲基吡咯2a作為親核試劑。在10 mol% (R)-A1的催化下，原料能定量轉化成產物，儘管反應的對映選擇性很低。隨後，他們對不同的手性磷酸進行了考察，發現(R)-A3能夠以優異的收率（97%）和對映選擇性（93% e.e.）催化目標反應。對溶劑、濃度、溫度以及催化劑負載量進行最佳化後，最終得到最優的反應條件：即在7.5 mol％(R)-A3和DCE下於0 °C進行反應，以97％的收率和96％e.e.值得到目標產物。
確立最佳反應條件後，作者開始了底物普適性的考察（圖5）。之前提到，模板底物中的其中一個苯環需帶有鄰位OMe，作者後續發現其它烷氧基、磺醯胺、硫醚、氟原子甚至遊離羥基都能提供一定的立體導向作用。對於剩下的沒有被標記的芳環，多種取代基（3p–3y）均能耐受。如果是甲氧基，則只能在對位或間位（3q、3r、3t），若是一些弱導向的基團，則任意位置都能相容（3p、3v、3w）。此外，吡咯及其衍生物也能相容該反應，以優異的收率和對映選擇性得到目標產物（3ab-3af），其中3ae能以克級規模製備。
含有吲哚取代基的消旋三芳基甲醇4在(R)-A3的催化下，同樣能高活性、高對映選擇性地得到手性四芳基甲烷5（圖6）。對其中一個苯環的鄰位進行標記，仍然對選擇性控制起關鍵性作用。中間體及其過渡態中存在的弱氫鍵作用不僅有利於手性控制，還有利於自身Z/E-式異構體的穩定。值得一提的是，即便降低催化劑用量，反應也能實現克級規模合成，並且收率和e.e.值沒有損失。
接著，作者進行了一系列控制實驗，並有如下發現。第一，反應中生成了對位苯醌的甲基化物QM。這是因為當對位羥基被烷氧基替代時，反應不能發生（圖7a）。與此同時，當體系中不加入親核試劑時，苯醌類化合物6能分離出來，且在手性磷酸的催化下能夠與親核試劑進行反應，並以優異的收率和對映選擇性得到產物3j（圖7b）。另外，反應過程中底物存在動力學拆分，但是產物的對映選擇性卻保持恆定（~95% e.e.），這暗示著反應過程中存在非手性QM中間體（圖7c）。第二，反應過程中催化劑和產物的e.e.值呈線性相關（圖7d），這說明只有一分子的手性催化劑參與到控制對映選擇性的過渡態中。第三，將3a中的鄰位OMe換成其它基團時，反應的對映選擇性急劇下降，證實了鄰位OMe是氫鍵供體（圖7f）。最後，作者對產物3r進行了衍生化（圖7g）。
為了深入理解反應機制，作者進行了DFT計算並提出了可能的催化迴圈（圖8a）。首先，底物1a中的離去基團OH與手性磷酸(R)-A3形成氫鍵相互作用，生成了兩個相對穩定的中間體I-R和I-S，後者脫去一分子水得到中間體II。然後，中間體II接受親核試劑2a的進攻，得到中間體III-R和III-S。最後，III-R和III-S透過分子間氫轉移釋放出產物3a，並完成催化劑(R)-A3的再生。相比於其它基元反應，第二步脫水的活化能壘最高，所以它是反應的決速步；而第三步親核進攻是對映選擇性的決定步，兩個過渡態（TS2-S和TS2-R）之間的能壘差是2.4 kcal/mol，正好與96% e.e.值吻合。
隨後，作者對過渡態TS2-S和TS2-R的立體化學模型進行了研究，以解釋反應高對映選擇性的原因。在兩種過渡態TS2-S和TS2-R中，鄰位甲氧基中的氧原子和2-甲基吡咯中的氫原子之間都存在O…H鍵相互作用，但是在TS2-S中，甲氧基朝向催化劑中的環己基（H…H鍵距離分別為2.21 Å 和2.32 Å），這說明兩者之間存在位阻排斥效應，從而導致TS2-S中的O…H鍵距離更長（1.81 Å），相應的氫鍵作用弱化。相比之下，TS2-R中則不存在這種位阻排斥，所以其O…H鍵距離短一些（1.69 Å），氫鍵作用得到強化。正是這個原因，導致TS2-S和TS2-R間存在2.4 kcal/mol的能壘差（圖8b(i)）。當將甲氧基換成甲基時，後者可以自由旋轉，遠離環己基，使得TS4-S中的O…H鍵距離比TS2-S短（1.74 Å vs. 1.81 Å），氫鍵作用增強，最終使得TS4-S和TS4-R的能壘差只有0.6 kcal/mol，這也和3ai只有52% e.e.值的實驗結果相符合。
最後，作者隨機挑選了五個手性四芳基甲烷類化合物，並利用MTT試驗測試了它們初步的細胞毒性（圖9）。對於HeLa細胞，所挑選的五個化合物的IC50值均在μm級別。在其他人體癌細胞（如A2780、MCF-7、HCT116、A549）中，其IC50值範圍為1.5~45.6 μm。其中HeLa細胞響應最靈敏，A2780和A549緊隨其後。與癌細胞和藥物分子阿黴素相比，這五個化合物均對人體正常的肺纖維細胞MRC-5表現出較弱的細胞毒性。這些初步的實驗結果表明這類獨特罕見的球形四芳基甲烷分子在抗癌方面可能具有巨大的潛能。
總結
Catalytic enantioselective synthesis of chiral tetraarylmethanes
Xingguang Li , Meng Duan, Zhiqin Deng , Qianzhen Shao, Min Chen, Guangyu Zhu , K. N. Houk, Jianwei Sun
Nat. Catal., 2020, 3, 1010-1019, DOI: 10.1038/s41929-020-00535-4
參考文獻：
[1]. J. Med. Chem., 2016, 59, 4443−4458.
[2]. Nat. Commun., 2017, 8, 14641-14649.