梃擊事件發生五年之後，又一樁轟動一時的事件也發生了。在位四十八年的明神宗於泰昌元年(1620年)七月離開了人世，他留下的遺詔中確定由太子朱常洛繼承皇位。八月一日，朱常洛正式登基，是為光宗。
光宗在位僅一個月便一命嗚呼了，在中國歷史上可謂是即位後最短命的位皇帝。他之所以短命，由於即位時就身染沉痾，後來又吃錯了藥，身體完全垮了下來。朱常洛是神宗的長子，自幼和生母都不為神宗所喜歡，一生大都生活在壓抑鬱同的環境之中，直到梃擊事件發生後他的境遇才有所改變。這一突變也正是他不得永年的原因。梃擊一案弄得朝野上下紛紛揚揚，差點將鄭貴妃本人捲進去，是神宗在大庭眾之下將太子大大誇獎一番，才避免了事態的進一步擴充套件並得以最後解決的。此後，朱常洛的太子地位已經牢不可移，原來主張改立太子的官員也三緘其口。神宗對之另眼相看，別人自不必說，即便是神宗所寵愛的鄭貴妃對他也是畢恭畢敬,不敢有絲毫懈怠。
朱常洛的一大隱患是於即位後身處順境，未能嚴格地自我剋制，犯了貪戀女色的錯誤。他素來身體贏弱，雖然身為東宮太子,但長期為神宗不喜，以至於供養淡薄。登基後，朱常洛一心要做個英明天子，差不多日理萬機，精神上特別勞累，身體更是每況愈下。舊君仙去,新君踐祚。鄭貴妃此時已失去了神宗這棵可以依賴的大樹，以前曾因福王的事處處壓制太子,現在頗為擔心這位新君記仇報復。機敏伶俐、善於察顏觀色的鄭氏也知道新君同其父一樣貪財好色，為討其歡心，她在宮中選出了八名美女獻給了光宗。朱常洛體質原本不好，忽從逆境轉入順境，宛如窮人乍富,不免失於放縱，從而日沉於酒色過度的生活。他雖然正當中年,年齡尚不足四十,可身子早已垮到瀕於崩潰的邊緣。
光宗在即位那天 ，病情已經很嚴重了，當時只是勉強掙扎著才完成了大典。有時他耐不住女色的誘惑，竟一晚連續寵幸數人，於是病情越來越重。八月初十，光宗感覺身體不適，召御醫陳璽等治病。十二日,光宗面容消瘦，但還能上朝處理政務。過後便臥病不起，難以臨朝。兩天後，原鄭貴妃宮中內侍，朱常洛即位後升司禮秉筆太監、掌管御藥房的崔文升,不知怎的讓光宗服下了大黃藥。這是一服瀉藥,服藥後，光宗的病情加重，一夜之間竟然腹瀉三四十次，立覺萎頓不支。十六日，光宗沒有上朝，只對在宮門等候的大臣說自己幾天晚上睡不著，一天吃的特別少。“頭目眩暈，身體疲弱，不能動履”，寥寥數語，很是道出了病症的險狀。因為神宗的遺詔中有封鄭貴妃為後的意思，所以光宗遵從遺命，曾經下令禮部查例照辦。不知是故意試探光宗的心思還是有別的想法，鄭貴妃的侄子鄭養性於二十日上疏請求收回成命，光宗便順水推舟，免去了鄭氏皇太后的封號。這一下子使鄭氏一家猶如啞巴吃黃連，有苦說不出。光宗的這一舉動也是一個訊號，表明他對鄭氏並不完全放心。這時候鄭貴妃尚居於乾清宮，她與光宗的寵妃李選侍勾結在一起，鄭氏為李氏請封皇后，李氏則請封鄭氏為太后。光宗的王郭二姓外戚見狀不妙，遍請朝中大臣，哭述宮中危機的情況，聲稱皇上之所以生病不能上朝，是崔文升用藥不當的緣故,鄭、李交往密切，實在是包藏禍心。眾臣聽了這話十分擔心，因而紛紛為國家大計四處奔走，刑部主事孫朝肅、徐儀世以及御史鄭宗周上疏方從哲，責備其用藥不當。給事中楊漣奏文中極力彈劾崔文升，說他不懂藥物，誤使皇上病情加重，將他千刀萬剮也不為過。楊漣語氣懇切，一再請求光宗對崔文升從嚴處置。奏章送上後第二天,光宗傳錦衣衛宣楊漣上殿，並召集大學士方從哲、英國公張維賢、尚書周嘉謨、都御史張問達等重臣一同見駕。當時群臣擔心皇上要廷杖楊漣。哪知在進殿後，光宗久久注視著楊漣這位赤膽忠臣沒有開口說話，最後才曉諭群臣要盡心盡力，一定以國家大事為重，而他自己會注意調理身體的。
二十六日，光親於吃清官再次召見群臣。光宗在東暖閣裡倚著床棚，敞著桌兒，讓皇長不能立一旁。光宗看到群臣後很是高興，氣色也有所好轉,久病不愈的臉上露出了一絲笑容。 方從替等奏請皇長子移居別處，光宗則聲稱不可，子以阻止。群臣又請光宗謹慎用藥，光宗說自己已有十多天時間不用藥了。言外之意十分清楚光宗自知病情已嚴重到無藥可救了。接著，光宗冊封李選侍。二十九日.光宗最後一次召見群臣仍然要下診冊立李選停為皇貴妃。方從哲等大臣極為反對，但為了寬慰皇上，他們建議早一點舉行典禮冊立皇儲。光宗看了看皇長 子朱由校(後來的襄宗)，要諸臣輔佐他成為堯舜一樣的明君。 言辭間頗有一種臨危顧命的意味， 隨後。自知將不久於人世的光宗談及了棺材群田起初還認為他同的是才去世的神宗的事情，無在一息.繼綿於病榻上的這位皇帝不得不指著自己說是他的棺木。這一下子使得朝臣萬分驚恐，簡直不敢相信自己的耳朵。光宗心裡明白自己是不行了告知群臣要有所準備.大家這才明白，即位不久的大明國君已經不再諱言自己的喪事了。後來光宗問，鴻腦寺有位官員來進藥，他現在何處。方從哲道,鴻臚寺承李可灼說他有仙丹，可大臣們都不敢相信。但這位氣息奄奄行將就術的皇上什麼也顧不上了，因而很想試試仙丹的妙用，即刻命人把李可灼召上殿來。李可灼看了看光宗的病情說出了病因及治療方法。光宗大喜，要他趕快獻藥。藥丸服下後效果頗佳，光宗連聲稱貌李可灼忠心。議事完畢.群臣離開乾清宮在門外等候。一會兒光宗傳諭，說服藥後身體舒暢，也想進食了，一些大臣才歡笑著退去。當時天色已晚。李可灼從宮中出來時,有大臣迎上詢問情況。李可灼說光宗怕藥力不夠，一會他再進一.丸，現在皇上的身體很好。但是就是在次日(九月一日)清晨，稱帝才一個月的朱常洛就去世了。
堂堂的一國之君在頭天晚上服下一丸藥 ,第二天一早居然就不明不白地死了，而獻藥人又非御醫，這種事情在封建時代簡直是十惡不赦。由於李可灼所進的是一種紅色的藥丸，人們又搞不清楚紅丸究竟為何物，更加引發了其他的事端，遂成了轟動一時的事件，後人稱這一事件為“紅丸案”。
李可灼所進的藥丸，據說稱作“三元丹”，是用紅鉛、秋石、人乳、辰砂煉製而成,其方可能出自《萬病回春書》。朱常洛之死是否以李可灼的藥丸為最後致命因素，現在自然是無法考證，不過
朱常洛確實是在服下這種藥後死去的卻是不可辯駁的事實。獻藥人自是難避嫌疑，更重要的則是要把前後事實弄明白再下斷語。
光宗死後，人們關於紅丸的議論紛紛紜紜。有人私下傳言說那不過是一種房中藥。有人則認為那是種道家服用的丹藥，顏色鮮紅，當含有丹砂，進藥者稱是仙丹，更說明了這一-點。 也有人稱這兩種說法都不足為信，認為那不過是普通的補藥，李可灼認為補藥總不會有什麼事，所以才敢獻上。此外還有人對此不以為然，紅丸無礙大局,李可灼如果受人擺佈，故意拿來讓光宗早一點送命，也是有可能的。
其實，紅丸案之所以牽連甚廣，多年的時間裡一直糾纏不清，主要是因為有這樣最後一說。從立儲時便對立的兩派在謀害太子事件平息後矛盾有所緩和,但現在又有個絕好的藉口，於是雙方爭端再起。一向以維護正統為己任的官員,聯想到以進瀉藥使光宗病情加重的崔文升原是鄭貴妃的手下,李可灼又是一向傾向鄭貴妃一方勢力的方從哲帶進宮裡的，便以為李、崔二人謀害了光宗,應該處以極刑，還堅持要查明幕後主使人，並暗指方從哲鄭貴妃等人是主謀。這就與梃擊案聯絡起來了。上自朝臣下至百姓自然明白這是怎麼回事。這一次與以前稍有不同的是，首輔方從哲也成了眾矢之的。方從哲是萬曆四十一年( 1613年)晉升為禮部尚書兼東閣大學士的。次年，首輔葉向高致仕後方從哲便接任為首鋪從人閣到致仕，方從哲擔任七年多的大學士，但輔佐的皇帝卻接連換三，可說是三朝元老了。讓人感到奇怪的是梃擊紅丸、移官三案也都發生在他為首輔的任職當中。《明史〉上說方從哲性情軟弱.不能任大事，但他可能暗中與鄭貴妃一夥有勾結。 由於他對紅丸案移官案處置失當，擋不住各方的圍攻、指責，所以才不得不致仕的。
首先，朝中大臣就此事紛紛指責李可灼、方從哲。如果聽之任之，不加辯駁，那樣很可能鬧過一陣就趨於平靜但方從哲因李可灼是自己引進的、生怕沾上獻君的惡名，急忙派人申辯說是由先帝徵召李可均:自己與此事毫無關係:又因光宗初服藥丸後感覺很好,曾連連專獎李可灼，當時在場的大臣都聽到了。方從哲竟然由此而犯下了致命的錯誤:他身為首輔，有代擬語書的方便。但他沒有能慎正地處理好此事，反在所擬遺語中以光宗的口吻誇獎了李可灼番,並賞賜他一些銀兩，他的本意是不懲反獎借助光宗的威靈壓住群臣對自己的不滿。不料結果適得其反，遭詔一出,滿朝為之譁然。這樣，一些大臣把平時傾向邪惡一方的方 從哲也歸到謀害光宗的崔、李一夥，一時間掀起了一股倒方浪潮。兩天後，御史王安舜第一個向方從哲發難。他上疏內閣，認為光宗三焦火動滿腹火結,應該清火而不應滋補藥丸中含有紅鉛,加快了皇上的去世。李可灼醫道不精，膽大包天，獻上來歷不明的藥丸還誇口是仙丹，至少應按庸醫殺人法辦但卻被內閣輕易放過。他又指出方犯了輕率舉薦庸醫之罪，也應受到追究。奏章呈上後，閣臣才改票擬將李可灼罰俸一年。 不約而同，御史郭如楚強烈呼籲將李可灼罷官定非，而不可濫發賞銀。朝中其他官員就此各抒已見，一時好不熱鬧。同一天，御史鄭宗周上奏說:往年張差之變，挾棍在宮門打人，幾乎釀成巨禍。只因皇祖特別寬容;未徹底追究此事.所以崔文升學這個壞例子。現請求寸斬崔文升以謝九廟。鄭宗周說他不認為殺了他就能申明國法消除叛逆，只是擔心張差之後有崔文升，現在又輕易放過而不予治罪,將導致奸人得志，天下大亂!方從哲起草聖旨將此疏交司禮監處理。此後，關於光宗的死因，正、邪兩派官員又進行了長期的爭論。
初八日，給事中惠世揚彈劾首輔方從哲。他奏稱方從哲有目無君主應該法辦的三條罪責。第一,鄭貴妃心懷叵測，先帝隱忍不發。封其為太后之舉,朝臣都諫爭不可，方從哲卻模稜兩可，順從私情而忘記國之隱患;第二,李選侍原是鄭貴妃私黨，因得到先帝的寵愛而欺凌王太后，方從哲作為臣下卻不能秉公辦事;第三，崔文升輕率使用瀉藥，群臣接連上疏議論，方從哲卻多加包庇難以逃脫弒君的罪名。十九日，更有南京太常寺少卿曹珍請求追查紅丸-事上的奸黨,矛頭直指首席大學士方從哲。人言洶洶，方從哲再也抵擋不住，只好上疏請求辭職，想借此逃避打擊。但在其辭職後,聲討他及他這一方的疏文還是絡繹不絕。
天啟元年(1621年)正月，御史焦源溥請求處死崔文升。十月,御史傅宗龍、馬逢皋、李希孔接連上奏也要求處死此人。看來崔文升的確是觸犯眾怒,非將其置於死地不可。次年四月,光祿寺少卿高攀龍努力為紅丸案翻案，他明確指出是崔文升故意用藥殺害了光
宗,現在沒有將他繩之以法反而予以縱容，實在是天理難容,同時堅決要求處理六年前梃擊案中的其他案犯。高言辭之間義憤填膺，但熹宗置之不理。禮部尚書孫慎行看到高攀龍的奏摺遞上後沒有什麼反應，於是也為紅丸案奏上一本。在奏文中，他對已致仕的前任首輔毫不手軟地予以痛擊，強調光宗的去世與李可灼、方從哲密切相關，方從哲弒君-事千真萬確，百口莫辯。接著，他歷述方從哲的三條大罪，即:企圖在神宗死後立鄭貴妃為後，建議給神宗以恭皇帝的諡號以及教唆忍讓李選侍垂簾聽政之事。
左都御史鄒元標在看了孫慎行的奏章後義憤滿懷，當即上奏嘉宗。在奏疏中，他提及京城官員及地方士紳對先帝的突然去世表示很不理解。他痛斥方從哲當政數年卻一一無建樹， 而且使光宗受到驚嚇，出現了張差闖宮的嚴重事件，在朝政上使奸黨當權，小人亂政。鄒元標多次呼籲查清方從哲的罪行將其嚴懲不息。孫慎行和鄒元標在當時都是以耿介著稱威望極高的大臣。兩疏“ 上，熹宗再也坐不住了，忙下旨令群臣討論此事並詳細上報:這樣一來，朝臣中便發生了更大的波瀾。方從哲雖然已經致仕,但還是一面上疏辯解，一面表示願意接受處分,情願流放至邊遠之地以御外敵。他這樣既是為了平息公憤，也希望有人為其開脫。在朝廷議事會上，許多正義派官員怒不可遏，極力抨擊方從哲，如王之欒、劉宗周等大臣。御史魏大中力主速辦此事，將不法者予以嚴辦。他將矛頭再次指向鄭貴妃一方,認為方從哲是罪魁禍首，崔文升李可灼也罪不可赦，希望早點對他們定罪處理。 當然，方從哲的同黨、早年任首輔時培植的勢力則極力為方從哲辯解，例如刑部尚書黃克纘、給事中汪慶白等。御史王志道上疏為方從哲開脫，他狡辯說，誣稱光宗不是壽終正寢，是做大臣的居心不良。議事會的最終結果是正義派官員的意見得到了熹宗的認可，就是重新處理李可灼、崔文升,前者判為流戍，後者發往南京安置，但卻未對方從哲作出處理決定。魏忠賢當政之後，為此翻案，免去李可灼的流戍之罪，提拔崔文升總督漕運。