MBG453是一款靶向TIM-3受體的單克隆抗體。MBG453透過抑制TIM-3受體的功能，可以起到同時靶向髓系白血病細胞和免疫細胞的作用，不但可以殺傷癌細胞，而且可能增強免疫細胞的活力。

作為免疫調節蛋白TIM家族的一員，TIM-3於2002年首次被發現。在體內，TIM-3是一種負調控的免疫檢查點，存在於多種不同型別的免疫細胞中，包括了T細胞、調節性T細胞、樹突狀細胞、B細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞和肥大細胞，其表達水平與急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合徵的嚴重程度相關。

TIM-3也是繼CTLA-4和PD-1之後免疫療法研究領域的新興靶點。此外，研究還表明，抗TIM-3單抗還有望與PD-1/PD-L1等抗體起到協同作用，用於治療PD-1/PD-L1耐藥的患者。

截至目前，全球範圍內尚無TIM-3單抗獲批上市，諾華的MBG453是同類藥物中研究進展最快的產品之一，即將開啟中國的新徵程。

研究藥物：MBG453(III期)

試驗型別：對照試驗（MBG453+阿扎胞苷 VS 安慰劑+阿扎胞苷）

試驗題目：阿扎胞苷聯合MBG453治療IPSS-R分層中危、高危或極高危骨髓增生異常綜合徵（MDS）或慢性粒單核細胞白血病-2型（CMML-2）患者的隨機、雙盲、安慰劑對照III期多中心研究

適應症：較高危骨髓增生異常綜合徵/慢性粒單核細胞白血病-2型

入選標準

1、必須在參與研究前獲得已簽署的知情同意書。

2、簽署知情同意書時年齡≥18歲。

3、基於2016年WHO分類標準（Arber et al 2016），經當地研究者評估，形態學確診為骨髓增生異常綜合徵（MDS），並根據修訂的國際預後評分系統（IPSS-R），屬於以下預後危險度類別之一：極高危（>6分） 高危（>4.5分 - ≤6分） 中危（>3分 - ≤4.5分） 或 基於WHO 2016年分類標準（Arber et al 2016），經當地研究者評估，形態學確診為慢性粒單核細胞白血病-2，且WBC < 13×10^9/L。

4、根據當地標準醫療實踐和機構治療決策指南，研究者認為有阿扎胞苷治療適應症。

5、根據當地標準醫療實踐和機構治療決策指南（包括年齡、合併症和體能狀態等個體臨床因素評估），研究者認為不適合接受強化化療。

6、根據當地標準醫療實踐和機構治療決策指南（包括年齡、合併症和體能狀態等個體臨床因素評估），研究者認為不適合進行造血幹細胞移植。

7、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0、1或2。

8、估算腎小球濾過率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m^2（當地實驗室基於腎臟疾病飲食調整[MDRD]公式估算）。

9、AST和ALT ≤ 3×正常值上限（ULN）。

10、總膽紅素 ≤ 1.5×ULN（孤立的Gilbert綜合徵除外，該類受試者僅在符合直接膽紅素≤1.5×ULN時可納入）。

11、受試者能夠與研究者溝通，並有能力遵守研究程式的要求。

排除標準

1、既往任何時間曾暴露於靶向TIM-3的治療。既往免疫檢查點抑制劑（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2）或癌症疫苗治療是允許的，除非該藥物在隨機分組前4個月內給藥。

2、既往接受過任何抗腫瘤藥（包括化療、來那度胺和去甲基化藥物[HMA，如地西他濱或阿扎胞苷]）一線治療中危、高危或極高危骨髓增生異常綜合徵（根據IPSS- R）或CMML。但允許在隨機分組前接受羥基脲或白細胞去除術治療以降低WBC計數。

3、隨機化前4周內或研究治療5 個半衰期內（以較長者為準）接受過研究治療 如果接受過檢查點抑制劑治療：必須在隨機化前至少間隔4個月才能允許隨機。

4、當前正在使用或在隨機分組前14天內使用過全身類固醇治療（>10 mg/天潑尼松或等效藥物）或任何免疫抑制治療。允許使用區域性、吸入、鼻用、眼用類固醇。替代治療和在輸血情況下使用的類固醇是允許的，且不視為全身治療的一種形式。

5、隨機化前30天內接種過活疫苗。

6、對研究治療的任何成分（阿扎胞苷或MBG453）或其賦形劑，或對單克隆抗體有重度超敏反應史。

7、根據2016年WHO分類標準（Arber et al 2016）患有骨髓增生異常綜合徵（MDS），且修訂的國際預後評分系統（IPSS-R）評分≤3的受試者。

8、根據WHO 2016年分類標準診斷為急性髓系白血病（AML），包括急性早幼粒細胞白血病和髓外急性髓系白血病。

9、根據WHO 2016年分類標準診斷為原發性或繼發性骨髓纖維化（Arber et al 2016）。

10、根據WHO 2016年分類標準診斷為治療相關髓系腫瘤（Arber et al 2016）。

11、器官移植史或異基因造血幹細胞移植史。

12、既往患有惡性腫瘤的受試者，以下情況除外：a） 僅接受過支援療法（如生長因子、TGFβ相關藥物）或未經治療的較低危MDS病史的受試者有資格入選；b） 接受過適當的來那度胺治療且隨後治療失敗的較低危MDS病史的受試者有資格入選；c） 受試者有惡性腫瘤已充分治療的病史，且在本研究過程中沒有正在進行的或可能需要接受的全身性抗癌治療（指化療、放療或手術）。正在接受輔助治療（如激素療法）的受試者有資格入選。然而，發生治療相關腫瘤的受試者不適合入選（見排除標準10）。

13、活動性自身免疫性疾病需要進行全身治療（如，10 mg/天潑尼松或等效藥物，或任何免疫抑制劑治療）。

14、任何併發的嚴重和/或未控制的醫學狀況，包括顯著的心臟異常或心臟復極化異常、QT 間期延長病史或篩選時QTcF > 470 ms。需要進行胃腸外抗細菌、抗病毒或抗真菌治療的活動性感染受試者，在透過充分治療已得到控制的情況下有資格入選。

15、活動性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）感染。不應排除在抗病毒治療下疾病得到控制的受試者。

16、HIV感染未透過標準治療得到控制和/或伴有已知的機會性感染史。

17、研究者認為極有可能導致受試者不依從研究方案的任何其他併發疾病。

18、在接受阿扎胞苷期間和停止該治療後3個月內不願意在性交時使用避孕套的性生活活躍的男性。要求所有性生活活躍的男性受試者使用避孕套，以防止他們生育孩子，並防止研究治療透過精液輸送給伴侶。此外，在上述規定的時間段內，男性受試者不得捐獻精子，並且其女性伴侶將接受指導以採取高效避孕措施。

19、正在妊娠或哺乳的受試者。

20、有生育能力的女性，定義為所有生理上有懷孕能力的女性，除非她們在接受研究治療期間和阿扎胞苷末次給藥後3個月（或根據相應的當地標籤，以時間較長者為準）和MBG453或安慰劑末次給藥後150天採取高效避孕措施。

研究中心

天津

浙江杭州

廣東廣州、深圳

山東濟南

江蘇蘇州、南京

四川成都

北京

上海

湖北武漢

遼寧瀋陽

吉林長春

具體啟動情況以後期諮詢為準

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