回顧2020，儘管新冠疫情影響了各家藥企的業務開展節奏，但是雙特異性抗體、抗體偶聯藥物的市場表現再創新高，基因療法、RNA干擾療法的新藥開發持續走熱，這些創新療法，正在不斷推動臨床治療手段的進步，改善著患者的生活質量。

熱門靶點的開發究竟是否成功，不但要看能否獲得優異的臨床資料，也要依據能否實現商業化價值。今天，我們再次把目光匯聚在這些關注度極高的熱門靶點的新藥市場表現上。看一看，2020年，他們走出了那樣的風采。

全球熱門靶點新藥市場格局(億美元）

PD-1/PD-L1

眾所眾知，PD-L1和PD-1是配體和受體的關係。當腫瘤細胞表達的PD-L1與T細胞表面的PD-1結合之後，會讓T細胞活性受到抑制而失去原有的殺傷作用，腫瘤細胞便得以生長。

當前全球範圍內共獲批上市了12款PD-1/PD-L1藥物，2020年全球市場規模大約290億美元。

注：2020年資料未包括卡瑞利珠單抗（恆瑞）、特瑞普利單抗（君實）、Bavencio（默克/輝瑞）、Opdivo（小野製藥），4家合計約20億美元

從具體藥物市場變現來看，Keytruda持續走高，全球銷售額增長30%，達到143.80億美元，越來越接近Humira的銷售記錄。Opdivo首次出現業績下滑，與K藥的差距越來越大；Tecentriq和Imfinzi在增幅和增長絕對值上都保持一個較高的速度。

2020年，中國市場的PD-1/PD-L1藥物競爭也進入白熱化。一方面，國產第一梯隊PD1藥物都交出了10億元+以上業績，包括信達22億，君實12億，百濟11億，恆瑞在傳說中已經有50億進賬。隨著2020年國產PD1全部納入國家醫保目錄，第二梯隊國產PD-1藥物可能加入戰場，廝殺會更加激烈。另一方面，進口PD1在龐大的中國市場雖然也分到了蛋糕，但是未能進入國家醫保不得不以力度更大的援助方案作為應對。2021年中國的PD1/PD-L1市場會是怎樣一個景象也很值得關注。

GLP-1R

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細胞上的受體結合並刺激胰島素分泌，進而產生降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑類降糖藥物的優點在於低血糖事件的發生率明顯低於胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利於控制體重，可以保護胰島β細胞功能。GLP-1R已經不算是一個新靶點了，但是憑藉降糖和減重的雙重效果以及給藥頻次、心血管保護上的優勢，長效GLP-1受體激動劑的開發仍是熱點。

當前全球範圍內共上市8款GLP-1R激動劑類降糖藥，2020年全球市場規模大約為124億美元，主要被諾和諾德和禮來把控，兩家公司合計佔比95%。

諾和諾德司美格魯肽皮下注射製劑Ozempci在2020年的銷售收入增長了近90%，達到212.11億丹麥克朗（34.5億美元）；司美格魯肽口服制劑Rybelsu也被市場接受，達到18.74億丹麥克朗（3.05億美元）；禮來Trulicity（度拉糖肽）目前仍是最暢銷的GLP-1R藥物，繼續保持20%以上的穩定高速增長，突破50億美元，但是司美格魯肽增長極其迅速，2021年還會在中國市場贏得批准以及在美國獲批用於減肥適應症，司美格魯肽是否超越度拉糖肽成為GLP-1R領域新大哥值得關注。

賽諾菲和葛蘭素史克的GLP-1R產品銷售額逐漸走低，逐漸從財報披露消失，由此市場表現不佳。2020年，全球範圍內沒有其他創新性GLP-1R激動劑上市，Victoza生物類似藥倒是在國內已有3家申報上市，Victoza對諾和諾德在糖尿病領域的貢獻比重會慢慢降低。

BTK

布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是B細胞受體通路重要訊號分子，在B淋巴細胞的各個發育階段表達 ,參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用，是目前針對B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的研究熱點。

當前全球範圍內共上市5款BTK抑制劑，2020年全球市場規模為100.06億美元，不過市場份額仍是伊布替尼一家獨大，佔到94.4%。

阿斯利康Calquence在將適應症拓展到人群更大的CLL/SLL一線療法之後，2020年銷售收入快速增長，達到了5.22億美元。百濟神州澤布替尼是全球上市的第3款BTK抑制劑，商業路徑跟Calquence相似，先是2019年11月被FDA批准治療復發難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL），2020年6月在中國獲批R/R MCL和R/R CLL/SLL，2020年全球收入為4170萬美元。2021年2月17日，澤布替尼針對華氏巨球蛋白血癥的新適應症上市申請獲FDA受理，有助於澤布替尼在美的市場拓展。

2020年，全球新上市2款BTK抑制劑，小野製藥的Velexbru（tirabrutinib）和諾誠健華的奧布替尼分別在日本和中國上市。在2021-2022年，BTK領域或將迎來靶向BTK C481S突變的新一代產品，BTK領域的競爭也將越加激烈。

JAK

JAK激酶是細胞內非受體酪氨酸激酶家族，有JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2四個成員。JAK激酶介導細胞內大多數細胞因子的訊號傳導，如白介素(IL)類、干擾素(IFN)等，而且不同受體可啟用不同亞型的JAK激酶，從而表現差異化的生物學功能。因此JAK抑制劑的潛在適應症也非常多樣。

當前全球範圍內共上市8款JAK抑制劑，2020年全球市場規模為71.41億美元。Jakafi/Jakavi（蘆可替尼）和Xeljanz（託法替布）合計佔比80%。

蘆可替尼是JAK1/2抑制劑，主要用於治療骨髓纖維化和真性紅細胞增多症等血液疾病，2020年全球銷售額達到32億美元。託法替布是一款JAK2/3抑制劑，適應症集中在自身免疫疾病領域，包括類風溼關節炎、潰瘍性結腸炎和銀屑病關節炎，2020年銷售額為24.37億美元。

2021年1月釋出的一項IV期臨床研究（NCT02092467）結果顯示，託法替布未達到預先設定的“主要不良心血管事件和惡性腫瘤發生率上非劣於TNFi”的主要終點。FDA隨之針對該研究更新了託法替布的安全警告，此舉是否會造成託法替布增長放緩或者市場份額萎縮有待觀察。2021年輝瑞有望再上市一款JAK抑制劑Abrocitinib以擴大在JAK領域的產品數量優勢。

艾伯維JAK1抑制劑Rinvoq（upadacitinib）當前獲批的適應症包括類風溼關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎，絕對增漲值和增速均有驚人表現，2020年銷售收入達到了7.31億美元。

CDK4/6

CDK4/6 是調節細胞週期的關鍵因子，能夠觸發細胞週期從生長期(G1 期)向 DNA 複製期(S 期)轉變，CDK4/6 抑制劑將細胞週期阻滯於G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。在所有乳腺癌患者中，激素受體陽性（HR+）、HER2陰性（HER2-）乳腺癌患者佔到約75%，這類患者通常採用內分泌療法，但治療效果受到耐藥的限制。CDK4/6抑制劑的出現改變了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療結局，可以有效克服或延遲內分泌抵抗的出現，為患者爭取更長的生存時間。

當前全球範圍內共上市4款CDK4/6抑制劑，2020年全球市場規模為69.92億美元，輝瑞Ibrance佔比77.1%。

2020年，是CDK4/6領域值得關注的一年。雖然Ibrance仍然佔據頭把交椅，但在兩項早期乳腺癌中接連失利，禮來Verzenio則順勢而起開始向Ibrance發起衝擊，2020年的銷售收入增長了57%，達到9.13億美元。此外，Verzenio成為繼Ibrance之後在國內第2家批准上市的CDK4/6產品，可以預見，Verzenio的市場份額會快速擴大。

2021年2月12日，G1 Therapeutics開發的Cosela（Trilaciclib）獲得FDA批准，用於預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類/依託泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制，成為首個用於化療的骨髓保護劑。Trilaciclib是首個短效的小分子CDK4/6抑制劑，G1創新性地將其應用於骨髓保護，不但能夠躲開已上市三款CDK4/6抑制劑的競爭領域，也避免與自家第二款CDK4/6抑制劑Lerociclib發生正面衝突。

IL-17A

IL-17A屬於白介素 -17（IL-17）家族的一種。IL-17 在 1993 年首次被科研人員發現，隨後的研究發現 IL-17在宿主防禦、自身免疫性疾病發病以及腫瘤中發揮重要的作用，因此 IL-17的研究逐漸成為醫學及免疫學研究的熱點。IL-17A在促進銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎（AS）等疾病的自身免疫反應中的炎症狀態起重要作用。

2020年，全球沒有IL-17A靶點新晉玩家進入，當前全球範圍內共上市3款IL-17A抑制劑，2020年全球市場規模為57.83億美元，諾華Cosentys佔比最高，達到69.1%。

諾華Cosentyx（司庫奇尤單抗）於2015/1/21獲批，是全球首個上市的anti-IL-17A單抗，目前主要獲批用於治療斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關節炎等，2020年增長13%，銷售額達約40億美元，是諾華當前頭牌產品。禮來的Taltz（ixekizumab）於2016/3/22獲批，是全球第2個上市的anti-IL-17A單抗藥物，當前獲批的適應症範圍與Cosentyx也幾乎相同，競爭領域嚴重重疊，2020年銷售額為17.88億美元。

在Cosentyx和Taltz之後，UCB的Bimekizumab已經提交上市申請。智翔金泰的GR1501、禮來的另一款藥物Tibulizumab已經處於臨床III期，恆瑞（Vunakizumab，II期）、創響生物（ABY-035，II期）等，也有相關產品佈局。

PARP

PARP全稱是多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是細胞內一種重要的DNA損傷修復蛋白，主要修復DNA的單鏈損傷，而BRCA則主要修復DNA的雙鏈損傷。對於存在BRCA1或BRCA2突變的腫瘤，因為BRCA蛋白失活，腫瘤細胞內的DNA損傷修復將更加依賴於PARP。倘若使用抑制劑讓PARP的活性進一步受到抑制，那麼腫瘤細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，最終導致它們的死亡。

當前全球範圍內共上市5款PARP抑制劑，2020年全球市場規模為23.78億美元，阿斯利康Lynparza份額佔比最高，為74.7%。

Lynparza（奧拉帕利）作為FDA批准的首個PARP抑制劑，除批准的卵巢癌（包括輸卵管癌、腹膜癌）、乳腺癌和胰腺癌之外，2020年又擴大到前列腺癌領域，助推奧拉帕利銷售持續走高，達到17.76億美元。Zejula （尼拉帕利）具有較高的生物利用度，是唯一一個只需一天口服一次的PARP抑制劑，同時是唯一一個證明對HR非缺陷型患者有效的PARP抑制劑。

Rubraca雖然也在美國和歐盟兩大市場批准上市，但由於安全視窗狹窄，銷售增長緩慢。2020年，恆瑞醫藥的氟唑帕利已經獲得NMPA批准上市，百濟神州的帕米帕利將在2021年上市，屆時，國內市場將有4款PARP抑制劑共同上市銷售，PARP領域的競爭也將開始。

PCSK9

PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）是一種神經細胞凋亡調節轉化酶，不但參與肝臟再生，調節神經細胞凋亡，還能與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結合，幹繞LDLR的再迴圈，擾降低肝臟從血液中清除 LDL-C 能力，進而導致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關，是他汀類藥物之後公認的最有效的降脂靶點。

當前全球範圍內共上市3款PCSK9抑制劑，2020年全球市場規模為12.46億美元。安進Repatha佔據較高的市場份額，達到71.1%。

再生元和賽諾菲在2019年底調整了關於Praluent的合作，再生元負責美國市場，賽諾菲負責美國以外的全球市場，權利歸屬重新劃分後，Praluent的2020年表現有所提升。該領域長達數年的專利訴訟仍在持續。安進在2014年提起訴訟，指控再生元和賽諾菲侵權。2016年3月陪審團支援安進，迫使再生元和賽諾菲將Praluent從美國主要市場上撤下。一直以來，其他製藥商也在一直密切關注該專利訴訟的最終結果。輝瑞、禮來和Ipsen督促法院作出判決支援再生元和賽諾菲勝訴，而艾伯維、百時美施貴寶和默沙東則支援安進勝訴，他們認為，一旦安進敗訴，將使創新公司無法獲得足夠廣泛的專利保護。

2020年12月，諾華開發的靶向PCSK9的RNAi療法Leqvio獲得歐盟批准上市，使得PCSK9領域的玩家再次擴大。Leqvio在美國的批准時間被暫時延遲，但獲批問題不大，這款每6個月注射1次的RNAi療法是降脂領域的重大突破，在生產成本和價格競爭上更有優勢，市場表現值得期待。此外，君實、信達、輝瑞的PCSK9單抗也已推進至III期階段。

CGRP/CGRPR

降鈣素基因相關肽（CGRP）是由37個氨基酸組成的一種神經肽，具有較強的擴血管作用，是偏頭痛藥物開發的一個重要靶點。CGRP活性過高被認為是偏頭痛和叢集性頭痛的元兇，近幾年，靶向CGRP及其受體的抑制劑（包括單抗和小分子）成為了最具價值的偏頭痛藥物研發方向。

當前全球範圍內共上市6款CGRP/CGRPR抑制劑，2020年全球市場規模為12.1億美元。

從藥物型別和給藥途徑上區分，安進/諾華Aimovig、Teva/輝瑞Ajovy、禮來Emgality是皮下注射的單抗藥物，靈北製藥Vyepti是靜脈注射的單抗藥物，主要是用於預防偏頭痛發作，減少頭痛天數。艾伯維Ubrelvy、Biohaven公司Nurtec則是口服給藥的小分子藥物，可以快速緩解偏頭痛。

對於偏頭痛這樣一個擁有巨大市場空間的藍海市場，CGRP/CGRPR算是近20年來的重大突破，不過各個玩家的表現整體上看勢均力敵，還沒有一家獨大的局面出現。艾伯維Ubrelvy（收購艾爾建而來）在2019年12月獲批，在上市第一年實現1.25億美元的收入，表現優於同期的單抗藥物，由此可見偏頭痛發作急性救治的口服療法還是有很大市場空間，而用於預防偏頭痛發作的單抗藥物還需要更多市場教育工作去做。