目前，全球新冠確診病例已經突破一個億，新冠疫苗也成為全球最受關注的話題之一。眼下，我國正在有序推進新冠疫苗的接種。今天，我們想聊一個關於疫苗的話題，不是關於新冠疫苗，而是關於疫苗效力，特別是腸道菌群對疫苗效力的影響。

什麼是疫苗？

疫苗是將病原微生物或者病原微生物中提取的物質，經過人工減毒、滅活等方法制成的用於預防傳染病的免疫製劑。疫苗保留了病原微生物刺激人體免疫系統的特性，但不會對人體造成傷害。

由於免疫系統可以分辨敵我，將不同於自身的外來物視為病原，併產生相應的反應以及製造特異性的抗體，用以中和病原，並對這種外來物形成短期或長期的記憶。疫苗接種就是利用了免疫系統的這一運作原理。疫苗接種後，身體就彷彿是受到了病原微生物入侵一樣，免疫系統會開始產生一些保護性的物質，比如特異性的抗體。日後如果真的遇上同類病原微生物，身體免疫系統就會根據其原有的記憶，產生更多的保護性物質立刻消滅病原體，阻止病原體對身體的傷害。

影響疫苗效力的因素

不同的人在感染病毒後產生免疫力的永續性是不同的，有的人可能會產生終生保護，但有的人可能產生的免疫力卻十分有限。疫苗也是如此，疫苗提供的免疫力持續時間取決於多種因素，比如營養、性別、年齡、基因和健康狀況等等因素都會影響疫苗效力。

中低收入國家和高收入國家之間，對疫苗的免疫效力似乎也存在很大差異。中低收入國家兒童對口服霍亂、脊髓灰質炎病毒和輪狀病毒疫苗的免疫應答顯著低於高收入國家兒童。例如，尼加拉瓜兒童和孟加拉國兒童對口服脊髓灰質炎病毒疫苗的反應分別只有58%和46%，而這種疫苗在芬蘭的有效性超過98%。

有研究表明，腸道菌群似乎是影響中低收入國家對疫苗接種的不良免疫反應的因素之一。人體攜帶有數以萬億計的微生物，它們與我們共同進化，形成一種互惠互利的共生關係，它們在免疫系統的發育和功能中發揮重要作用。腸道菌群的定植主要發生在出生時和出生後不久，大約在2-3歲時發育成熟，接近成人的水平。在此之前，腸道菌群的組成是高度可變的，很容易受到各種環境因素的干擾。早期生活環境因素會影響腸道菌群，從而改變疫苗的效力，包括飲食、分娩方式（順產與剖腹產）和衛生（清潔與不衛生的環境）等。

此外，母乳餵養也可以透過改變腸道菌群的組成，來調節嬰兒的疫苗反應。母乳中來自母體的抗體也會干擾疫苗後免疫反應的發育，來自中低收入國家的母親的母乳中高水平的中和抗體與她們的孩子較低的血清轉換率（免疫功能正常健康受種者產生具有保護作用抗體水平的比例）相關。例如，母體抗體會干擾口服輪狀病毒疫苗反應，然而，限制母乳餵養並不能增強兒童對口服輪狀病毒疫苗的IgA免疫反應。

腸道菌群的組成和平衡被破壞，數量和質量的變化導致致病性和有害的微生物在腸道內的異常增加或定植，這就是腸道菌群失調。它們常伴有腸道功能障礙，表現為小腸結構和功能紊亂，這在中低收入國家的兒童或慢性炎症性疾病患者中很常見。因此，在中低收入國家觀察到的口服輪狀病毒疫苗和脊髓灰質炎病毒疫苗以及其它疫苗的療效差異可能就是由腸道菌群失調和腸道功能障礙引起的。與這些觀察結果一致的是，乳糜瀉患者對乙肝疫苗的血清轉換率也降低了。此外，包括人類鉅細胞病毒和人類免疫缺陷病毒在內的多種病毒的慢性感染也會引起免疫抑制，降低許多疫苗的有效性。總的來說，健康的腸道菌群是維持腸道穩態的關鍵因素，而腸道穩態對最佳疫苗效能至關重要。

腸道菌群與常駐免疫細胞的相互作用

腸道菌群和免疫之間存在顯著的相互作用，無菌動物的免疫系統在解剖學上和功能上都是不成熟的，而給它們重新定植腸道細菌甚至單一益生菌菌株就可以糾正這些缺陷。腸道微生物及其代謝產物可以誘導腸道和全身免疫系統的成熟。除了誘導免疫成熟，腸道菌群還調節免疫系統對共生微生物、自身抗原和食物抗原的低反應狀態。

免疫細胞裝備有多種先天免疫受體，包括Toll樣受體（TLR）和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體（NLR），來識別微生物並與它們相互作用。腸道上皮細胞和樹突狀細胞（它們的樹突可以穿過上皮細胞層）上的TLR可以直接接觸腸腔內的微生物。TLR與微生物的相互作用會誘導腸道上皮細胞和免疫細胞分別產生抗菌多肽和分泌型IgA。抗菌多肽和IgA會結合到腸道黏液層，限制腸道共生微生物的組成和功能，從而防止炎症反應。

不健康的飲食、抗生素的使用和腸道病原體感染所引起的腸道菌群失調，會導致腸道區域性炎症，改變腸道屏障功能。這會導致免疫細胞和腸道微生物之間的異常相互作用，從而引發系統性炎症和自身免疫反應。此外，許多缺乏TLR和NLR的動物模型會發生腸道菌群失調，從而導致各種疾病的發生。將這種失調的腸道菌群轉移到無菌動物就足以誘發疾病並複製其發病機制。因此，這種複雜的雙向相互作用在腸道健康和疾病中起著至關重要的作用。

最後，腸道菌群的組成也會影響全身免疫，這些作用可以透過腸道微生物產生的可溶性因子的分泌和身體迴圈來實現，也可以透過啟用固有層淋巴細胞向外周的遷移來實現。

腸道菌群組成對疫苗反應的影響

因為腸道菌群與免疫系統的發育密切相關，所以所有疫苗的免疫反應也受到腸道菌群的調節。與常規飼養的擁有正常菌群的小鼠相比，無菌小鼠和抗生素清除腸道菌群的小鼠在進行皮下注射免疫後，其血清抗體水平和T細胞反應降低。給無菌小鼠重新定植正常的腸道菌群可以提高其皮下免疫後的免疫反應性。此外，鼻腔菌群也可以透過改變抗病毒IgA抗體的產生，促進對活流感疫苗的免疫應答。

輪狀病毒疫苗在中低收入國家的發育不良的嬰兒中效果不佳，腸道菌群被認為是影響口服輪狀病毒疫苗效力的因素之一。有研究人員將人體腸道細菌移植到仔豬中構建了一個人源性腸道菌群仔豬模型，要麼移植健康的人體腸道菌群，要麼移植不健康的人體腸道菌群，其中不健康的人體腸道菌群是來自一名腸道病變評分較高而且口服輪狀病毒疫苗後沒有血清轉換的尼加拉瓜嬰兒。接受不健康的人體腸道菌群的仔豬在疫苗接種後，腸道和全身效應T細胞數量明顯更低，同時，IgA和IgG抗體反應也明顯下降，對輪狀病毒感染的保護更弱。然而，與腸道細菌供體嬰兒不同的是，仔豬並沒有出現明顯的腸道功能障礙，因此，腸道菌群失調是影響輪狀病毒疫苗效力、降低免疫反應的主要因素。特定的病理性菌群特徵可以轉移到另一個宿主，對其免疫造成負面影響。母親的菌群失調也可以轉移給嬰兒，導致生命早期的健康和發育障礙。

營養狀況對腸道菌群和疫苗有效性的影響

飲食是影響腸道菌群多樣性和功能的主要因素之一，並且在表觀遺傳上影響宿主的新陳代謝。營養均衡的富含膳食纖維的飲食可以維持健康的腸道菌群，而營養狀況的紊亂（特別是兒童）會損害免疫反應，並損害腸道屏障的完整性。

在營養不良的兒童中，蛋白質的缺乏會導致腸道菌群失調、上皮屏障破壞、代謝改變、環境性腸道功能障礙和免疫缺陷，進而促進機會性感染。臨床研究表明，兒童營養不良與口服疫苗較低的血清轉換率有關。

在實驗豬模型中，與蛋白質營養充足的豬相比，蛋白質缺乏的豬在疫苗免疫後對人類輪狀病毒性腹瀉的保護率更低。因此，蛋白質-熱量營養不良（protein-calorie malnutrition）對人輪狀病毒免疫反應和疫苗效果具有負面影響。蛋白質營養缺乏也會降低疫苗免疫後腸道中硬壁菌門/擬桿菌門的比值，同時脾臟和迴腸中變形桿菌屬細菌的丰度增加，而蘇黎士桿菌屬（Turicibacter）細菌的水平降低。變形桿菌屬細菌大多與促炎症反應相關，在許多胃腸道疾病的發病機制中發揮作用，包括克羅恩病；而蘇黎士桿菌屬細菌的相對丰度是小鼠免疫系統功能正常的良好指標，蘇黎士桿菌屬細菌丰度的降低與多種免疫細胞的減少有關。

此外，營養不良通常也與特定的微量營養素的缺乏和關鍵微生物代謝物的缺乏有關。例如，維生素A缺乏影響了數百萬中低收入國家的兒童，導致黏膜免疫和口服疫苗效力顯著受損。人單價和五價輪狀病毒疫苗的保護效果和免疫調節反應也會被維生素A的缺乏所削弱。維生素A衍生物維甲酸是啟用腸道樹突狀細胞和誘導疫苗免疫後保護性的B和T細胞歸巢到腸道所必需的。

維生素A和腸道菌群都是腸道健康的關鍵調節因子，兩者之間也存在相互作用。維生素A的缺乏會誘導腸道菌群結構和基因表達的實質性改變。普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）是維生素A狀態的一個顯著應答者，在維生素A缺乏時，其丰度會顯著增加。

維生素A的缺乏也與膽汁酸代謝的改變有關，維生素A和膽汁酸代謝物可能相互作用，改變腸道菌群的組成。此外，越來越多的證據表明，腸道菌群透過其對腸腔內膽汁酸、短鏈脂肪酸和膽固醇代謝的影響，進而影響包括維生素A在內的所有脂溶性維生素的吸收和代謝。

腸道菌群相關的炎症也可以改變維甲酸的水平，從而影響免疫調節T細胞和炎症性T細胞之間的平衡，因此，腸道菌群和維生素A之間的相互作用本質上是雙向的。

鋅是低收入地區經常缺乏的另一種微量營養素，也會影響口服疫苗的效力。妊娠期鋅缺乏會損害子代小鼠對乙肝疫苗的體液和細胞免疫應答，Th1和IgG反應降低。鋅缺乏也可能改變腸道菌群的組成，腸道細菌和宿主對鋅的直接競爭也可能解釋口服補充鋅不足以彌補鋅缺乏的原因。

總的來說，營養失衡和腸道菌群失調對宿主健康、免疫和腸道屏障會產生負面影響，它們的協同相互作用可能影響疫苗的效力。

益生菌對疫苗反應的影響

口服活疫苗，包括輪狀病毒疫苗和脊髓灰質炎病毒疫苗，在中低收入國家歷來表現不佳。腸道菌群的改變目前被認為是導致疫苗失敗的主要因素，其影響正在人體臨床試驗中進行評估。動物模型研究顯示，補充特定益生菌菌株對腸道和全身免疫應答具有調節作用，這為人類疫苗研究提供了基礎。

然而，在兒童和成人中進行的大多數臨床研究產生的結果因年齡、抗原、抗體反應型別和益生菌菌株而不同。影響疫苗效力的機制包括益生菌的直接或間接免疫調節作用，這還有待於進一步實驗的充分評價。直接作用包括呈遞給腸道相關淋巴組織的病原體相關分子模式的改變；間接作用可以透過改變腸道菌群和免疫活性微生物代謝物（比如短鏈脂肪酸）來調節。益生菌還可以透過調節緊密連線、增加黏蛋白和防禦素的產生、誘導抗菌蛋白和熱休克蛋白的產生、干擾病原微生物以及調節訊號通路和細胞存活來影響腸道上皮細胞的功能。

在人類志願者中，某些益生菌菌株已被證明能夠增強針對輪狀病毒、沙門氏菌、脊髓灰質炎病毒和霍亂弧菌的口服疫苗的抗體反應，並且在短時間（1-5周）的益生菌處理後就可以觀察到這種效果。益生菌對免疫應答的積極作用在嬰兒注射接種的疫苗中也可以觀察到，包括白喉、破傷風、B型流感嗜血桿菌和乙型肝炎等。然而，具體的作用機制尚不清楚。

總結

我們的免疫系統必須對病原體和疫苗主動免疫，而對自身抗原和食物抗原保持耐受。腸道菌群和免疫系統的共同進化形成了一種互惠互利的關係，這種關係使宿主在對病原體和疫苗的主動免疫和對自身抗原和食物抗原的免疫耐受之間保持平衡。

腸道菌群和免疫之間存在顯著的相互作用，影響腸道和全身免疫。腸道菌群影響免疫系統的發育和功能，免疫系統反過來調節腸道菌群多樣性。有效的疫苗應該能夠引發針對所給病毒製劑的保護性免疫應答，而腸道菌群組成和多樣性直接或間接調節對疫苗的免疫應答。健康的腸道菌群是維持腸道穩態的關鍵因素，而腸道穩態對最佳疫苗效能至關重要。營養失衡和腸道菌群失調對宿主健康、免疫和腸道屏障會產生負面影響，它們的協同相互作用可能影響疫苗的效力。

補充特定益生菌菌株對腸道和全身免疫應答具有調節作用，可以增強疫苗接種後的免疫反應，提高疫苗效力，但是其作用會因年齡、抗原、抗體反應型別和益生菌菌株等的不同而不同。

當然，想要最佳化病毒疫苗接種後的免疫反應，我們還需要對腸道菌群、病毒感染以及免疫系統的發育和功能之間的關係進行更深入的研究。疫苗接種前，飲食、益生菌和抗生素等因素對腸道菌群多樣性的影響，可能對疫苗接種後的免疫應答和疫苗效力產生積極或消極的影響。要獲得最佳的疫苗接種效果，我們需要擁有一個健康的腸道菌群。

參考文獻：Anastasia N Vlasova, et al. (2019). "How the gut microbiome regulates host immune responses to viral vaccines" Current Opinion in Virology 37: 16-25.