新藥臨床試驗申請（Investigational New Drug Application，IND）是美國FDA對尚未上市審批、需要進行臨床試驗的藥物的許可，是藥物從研發階段進入臨床試驗階段的重要節點。成功獲取新藥的臨床批件對於公司的發展至關重要，通常拿到臨床批件後更容易獲得投資人的信賴，企業能更輕鬆透過融資方式來獲取臨床試驗和公司建設所需的資金。
筆者將申報資料中的常遇見的問題分為三類：即研究設計存在重大缺陷、資料結果的規範性、原始資料的完整性，以下分別進行闡述。
一、研究設計存在重大缺陷
在IND申報稽核過程中，如發現研究設計存在重大缺陷將會直接導致申報失敗，常見問題彙總如下：
1. 缺少生產終末細胞的全面檢定。目前中美申報存在差異：在中國新藥臨床試驗申報需提交一批生產終末細胞的全面檢定資料，美國在BLA申請時需要提交此材料，IND申報為非必需項。
2. 發酵規模過小，申報臨床階段生產規模不足以支援臨床樣品生產。出現此問題的主要原因是對藥物劑量、細胞表達量、純化收率的認識不足，通常對於高劑量的藥物，對產物達量、純化收率、生產規模等要求更高，應該在選定最終克隆和最終工藝之後根據藥物臨床試驗用量來對生產規模進行評估。對於抗體藥物，通常200L規模即可，但對較高劑量藥物可能需要500L和1000L規模才能滿足臨床試驗所需的用量。
3. 工藝設計未考慮發酵規模與純化能力的匹配性。下游的純化裝置要與上游的反應器生產規模相匹配，下游純化能力不足，不僅會造成生產的浪費，還會降低純化效率，影響產品質量。
4. 缺乏關鍵工藝步驟控制。應該遵循QbD理念，以始為終，對關鍵工藝步驟和工藝引數進行控制，以確保得到得產品質量受控。
5. 對於已知含有內源性病毒的表達體系，未開展整體純化工藝對病毒去除能力的評估。由於病毒對人體安全性影響較大，法規明確要求生物藥物在純化過程中應該選擇兩種不同原理的純化步驟進行病毒去除，並應對該純化步驟中病毒去除能力進行評估。
6. 未對產品相關雜質（分子大小變異體、電荷異質性）進行充分研究。應對DS進行全面鑑定和表徵工作，以確保產品雜質比例在可控範圍內，在必要時還需要對鑑定的雜質進行分離，並對雜質進行藥效學研究，例如蛋白酸性和鹼性成分等。
7. 未對具有潛在安全風險的工藝相關雜質進行去除驗證。在IND申報中，應該對工藝過程中引入的雜質進行評估，例如氨甲喋呤、消泡劑、P188等，具體評估方法可參見《A mab：a case study》第四章節；對於評估後ISF小於1000的雜質，需要採用相關純化工藝進行去除，並在DS中對雜質含量進行檢測。
8. 未進行參考品或對照品的有關研究。對於新藥，應該採用小規模（通常為10~20L）典型樣品製備參比品，並應對參比品進行鑑定，以放行用於毒理研究、藥效研究以及臨床研究生產的樣品。
9. 穩定性研究內容缺陷。生物類似藥穩定性研究中，未開展候選藥與參照藥的穩定性比對研究，未根據品種生產與臨床使用特點，進行運輸穩定性或臨床使用過程穩定性研究等。
二、資料結果的規範性
在IND申報稽核過程中，如發現數據結果呈現存在規範性問題，將會影響CDE老師對結果的判斷。此類問題通常不會引起申報的失敗，但通常需要對相關問題進行整改，影響申報進度，常見問題彙總如下：
1. 僅將研究資料結果簡單羅列和堆砌，而未進行任何分析和整理（例如，穩定性研究關鍵專案未進行彙總做趨勢分析。申報資料中呈現的資料應該以最符合邏輯的方式進行排列，而不是所有資料的簡單羅列和堆砌，應對結果進行解釋和相關的說明，反之將會影響CDE老師的稽核效果。
2. 測序圖譜未標註關鍵序列，如連線子部分或改構序列等。應對測序中關鍵序列圖譜標註，以方便稽核老師對其核查與確認。
3. 規程中未納入詳細的關鍵工藝控制引數。在工藝規程中應該以圖或表的形式描述上游和下游工藝步驟中關鍵工藝引數的控制範圍並解釋其控制的合理性。
4. 提供的電泳圖譜為影印件，清晰度差，難以辨別主帶的位置及有無雜帶。應該提供清晰的附件和相關圖譜，以不影響資料對結論的支援為最基本的出發點，並建議考慮圖片的美觀度；
5. 檢測圖譜未標註分子量Marker、pl標準、標準DNA加量及待檢品的上樣量，無法分析相應的實驗結果或結論等。
三、原始資料的完整性
在IND申報稽核過程中，如發現原始資料存在完整性問題，必將影響申報進度，但關鍵資料的缺失將直接導致申報不成功，常見問題彙總如下：
3. 缺少純化過程的層析圖譜。應提供原液生產純化過程的相關圖譜。
4. 缺少分裝及凍幹記錄，未提供每批的分裝量。成品的分裝和凍幹應有詳細的記錄，缺少將會影響成品的溯源性。
5. 活性測定、蛋白質含量測定、殘餘宿主蛋白含量測定等記錄中僅給出最後的合格或不合格結論，而未提供有關具體實驗資料。
6. 實驗記錄本的完整性存在問題。有些檢定記錄中缺少實驗人及複核人簽名，無實驗方法或未計算出具體結果。
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