肺癌靶向藥的耐藥難題

非小細胞肺癌中，最常見的驅動基因突變是EGFR突變，針對這種突變的靶向藥從第一代發展到第三代，讓越來越多的患者從中獲益。

奧希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR靶向藥，可以針對第一代和第二代靶向藥使用後出現的T790M耐藥性突變，也可以直接用於存在EGFR敏感突變的肺癌的一線治療。然而，目前靶向藥物逃不過耐藥的魔咒，即使是療效優異的奧希替尼，最終也會面臨耐藥的問題。

耐藥之後有哪些選擇呢？患者可以選擇化療，或者免疫聯合化療，但這些治療措施的不良反應較嚴重，並且療效可能還沒有靶向藥物好。因此，如何延長靶向藥物的耐藥時間，是研究者們一直在關注的問題。

靶向藥為什麼會耐藥？

EGFR靶向藥出現耐藥的機制主要有兩種，第一種是EGFR基因上出現了其他的耐藥突變，比如T790M；第二種則是腫瘤細胞繞過了EGFR，通過其他基因的突變或擴增來進行增殖，其中最常見的是MET基因擴增，佔EGFR靶向藥獲得性耐藥的5%-20%。

圖1. EGFR靶向藥兩類耐藥機制：耐藥突變和繞過EGFR的信號傳導1

如何對付MET基因突變和擴增引起的EGFR靶向藥耐藥呢？其中一個辦法是，將MET靶向藥和EGFR靶向藥聯用。針對MET基因突變和擴增目前獲批的藥物包括卡馬替尼（capmatinib）和特泊替尼（tepotinib），另外正在研發中的藥物包括替萬替尼（tivantinib）和塞沃替尼(savolitinib)。最近在世界肺癌大會上，研究者們報告了塞沃替尼的最新臨床數據。

塞沃替尼的最新數據

SAVANNAH（NCT03778229）是一項正在進行中的全球II期臨床試驗，旨在探索將MET靶向藥塞沃替尼和EGFR靶向藥奧希替尼聯用，是否能克服奧希替尼的耐藥問題。

試驗入組的患者為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，既往曾接受奧希替尼治療，但是出現了耐藥，經檢測發現是由於腫瘤細胞裡MET擴增或者過表達引起的耐藥。

對於腫瘤組織MET的檢測可以通過兩種辦法進行，免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）。根據這兩種檢測，研究人員將MET表達和擴增的水平分為兩個級別：MET表達組和MET高表達組。

MET表達組（滿足以下一項即可）1、免疫組化：50%的細胞裡，MET表達評估為3+

2、熒光原位雜交：MET拷貝數≥5和/或MET/CEP7信號比≥2

MET高表達組（滿足以下一項即可）1、免疫組化：90%的細胞裡，MET表達評估為3+

2、熒光原位雜交：MET拷貝數≥10

MET表達組的患者一共有193名，其中108人（56%）是MET高表達。患者每天服用一次塞沃替尼300mg，奧希替尼80毫克。

結果發現，這193名患者的客觀緩解率（ORR）為32%，緩解持續時間為8.3個月。如果考慮到MET的表達水平，可以觀察到明顯的區別：MET高表達組的患者，客觀緩解率為49%，緩解持續時間為9.3個月；而MET沒有高表達的患者，客觀緩解率僅為9%，緩解持續時間為6.9個月。（圖2）

圖2. 塞沃替尼的最新臨床數據

啟示

MET基因的突變和擴增是EGFR靶向藥比較常見的耐藥機制，目前已經有不少靶向藥可以選用，像塞沃替尼這類的新藥物也在積極開發中，結果令人鼓舞。這裡最新的臨床數據提醒大家，MET靶向藥和EGFR靶向藥聯用的效果，和MET的表達水平有一定關係，MET的表達或者擴增水平越高，效果可能越好。

另外，MET基因表達和擴增水平的檢測不用使用二代基因測序，通過免疫組化和熒光原位雜交就能檢測。如果患者奧希替尼出現了耐藥，通過檢測發現了MET基因擴增，不妨試試奧希替尼和MET靶向藥聯用。