談到表皮生長因子受體2（ERBB2，HER2），我們最先想到的大概是乳腺癌。HER2是乳腺癌重要的驅動基因。不過，目前在非小細胞肺癌（NSCLC）中，HER2也成為一種重要的分子亞型。

肺癌裡HER2突變比例相對較低，約佔非小細胞肺癌的1%~5%，突變主要發生在20號外顯子。目前，非小細胞肺癌中還沒有針對HER2突變的精準化藥物用於臨床，但針對這一突變基因的用藥，正處於不斷研發中。目前有三類藥物，它們是什麼呢？今天，我們通過一篇編輯述評類文章[1]，給大家做介紹。

第一類：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

波齊替尼（Poziotinib）是一款泛EGFR靶點的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，能抑制包括HER2第20號外顯子突變在內的EGFR通路。臨床研究結果表明，波齊替尼用於HER2 20號外顯子突變非小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為27%，中位無進展生存期（PFS）為5.5個月[2,3]。根據這一數據，波齊替尼對這部分群體有一定療效，但安全性數據似乎存在問題，因為七成以上病例需要減量使用，3級以上治療相關的皮疹和腹瀉發生率也較高[2,3]。因此，目前該藥似乎用在後線比較合適。當然，為了減小毒性，目前研究者正嘗試波齊替尼的其他給藥方式。同時，其他針對HER2的TKI，如吡咯替尼（Pyrotinib）也在研發中。我們拭目以待。

圖1. 波齊替尼治療HER2突變NSCLC的“瀑布圖”（A）和PFS曲線[2]

第二類：單克隆抗體聯合細胞毒藥物

Mazieres等研究者借鑑了乳腺癌治療經驗，在HER2突變非小細胞肺癌中嘗試雙HER2單抗聯合細胞毒藥物策略的可行性。將曲妥珠單抗（Trastuzumab），帕妥珠單抗（Pertuzumab）和多西他賽作為治療方案，他們觀察到的客觀緩解率為29%，中位無進展生存期（PFS）和持續緩解時間（DOR）分別為6.8個月和11個月（圖1）；與靶向治療不同的是，接受這一組合方案的患者並沒有因為治療相關不良事件（TRAE）而停藥，這一組合方案最常見的TRAE為中性粒細胞減少和腹瀉[4]。

圖2. IFCT-1703 R2D2患者接受治療後療效“瀑布圖”（A）和PFS曲線（B）[4]

第三類：抗體偶聯藥（ADC）

許多臨床前研究證實了HER2突變會導致受體超敏，增強受體泛素化和內化，提示ADC藥物在HER2突變中的應用可能具有合理性。TDM-1（Trastuzumab-emtansine）和T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）就是兩款針對HER2突變的ADC類藥物。一項II期臨床研究表明，18例HER2突變非小細胞肺癌患者，接受TDM-1治療的客觀緩解率為44%，中位無進展生存期達5個月（圖3）[5]。

圖3. TDM-1治療“瀑布圖”（A）和PFS的“游泳圖”（B）[5]

與TDM-1相比，T-DXd抗體載藥率更高，細胞膜滲透性更好，經治乳腺癌和胃癌的適應症已獲美國藥監局（FDA）批准。DESTINY-Lung01研究評估了該藥在HER2突變非小細胞肺癌中的療效和安全性，其客觀緩解率達到了55%，中位無進展生存期為8.2個月，從數值上來講都是優於TDM-1（當然這麼比較並沒有科學性）（圖4）[6]。但安全性方面，間質性肺炎發生率為26%，其中2例死亡[6]。在均衡療效和安全性考慮後，FDA還是批准了T-DXd用於HER2突變非小細胞肺癌的治療。

圖4. T-DXd治療“瀑布圖”（A）和PFS曲線（B）[6]

小結與展望：HER2突變非小細胞肺癌的個體化治療，進展與挑戰並存

三類藥物的出現，為HER2突變非小細胞肺癌帶來了新的治療選擇（圖5）[1]。但目前仍然是進展與挑戰並存，無論TKI、單抗還是ADC，都有許多未解決的問題在等著我們。除了療效和安全性需要進一步確證外，還有一些值得考慮的實際問題。比如，HER2突變相對少見，大型隨機對照研究開展有侷限性；當一種治療被評估為疾病進展時，可否序貫使用其他新療法；HER2突變非小細胞肺癌對靶向治療耐藥的分子機制；特殊人群（如腦轉移）的治療等等。

圖5. 針對HER2突變NSCLC的三類治療示意圖[1]

曙光已現，我們相信越來越多的研究證據，會對這些問題作出一一解答，為HER2突變非小細胞肺癌的個體化治療帶來嶄新的一頁。