1958年2月，陳毅兼任外交部長。期間，他運用毛澤東主席、周恩來總理關於外交工作的理論和實踐經驗，以勇於開拓和進取的精神，大力發展對外關係，打開了外交工作的新局面。

1959年9月13日，陳毅在第二屆全國人民代表大會常務委員會擴大的第八次會議上，就國際形勢和中國獨立自主的外交政策作重要發言。

1965年9月29日，陳毅舉行中外記者招待會，就中國的外交政策和國際問題，發表重要講話，表達了中國人民捍衛國家主權和民族獨立的堅定決心，在國內外引起巨大反響。

早在1955年第一次亞非會議期間，陳毅即以助手身份，隨同周恩來與會，參與重要的外交事務。

主持外交工作期間，陳毅積極促進睦鄰友好關係。1958年2月14日至21日，陳毅陪同周恩來總理訪問北韓民主主義人民共和國。1958年8月，高棉國家元首西哈努克親王訪華期間，陳毅陪同毛澤東接見西哈努克親王。1960年4月19日至26日，陳毅陪同周恩來訪問印度，受到印度總理尼赫魯及其他官員的熱烈歡迎。1961年3月28日，陳毅拜會印尼總統蘇加諾時，遞交劉少奇主席致蘇加諾的信。

陳毅積極協助周總理制定中國同阿拉伯和非洲國家相互關係的五項原則、中國對外援助的八項原則，加強同非洲和阿拉伯國家的友好和團結。同年11月18日，陳毅與李先念陪同周恩來接見來訪的古巴政府經濟代表團。

1961年5月，陳毅率團出席和平解決寮國問題的擴大的日內瓦會議。日內瓦會議期間，陳毅根據毛澤東、周恩來的“堅持原則、堅持鬥爭、靈活運用策略，爭取達成協議”的指示，全力促成了寮國問題的和平解決。

陳毅注意穩妥開展對西方國家的外交聯絡。

陳毅熱情接待日本各界來訪人士，主張中日彌補創傷，積極開展中日圍棋、乒乓球、書法、蘭花等多種多樣的交流，以促進中日友好。

1962年7月16日至27日，陳毅再次出席關於寮國問題的日內瓦會議。經過漫長的談判，一致通過了《關於寮國中立的宣言》和《關於寮國中立宣言的議定書》。

1962年12月31日， 陳毅陪同周恩來接見來華訪問的錫蘭（今斯里蘭卡）總理班達拉奈剋夫人。

1963年4月至5月，陳毅陪同劉少奇出訪印尼、緬甸、高棉、越南等東南亞國家。

1963年10月24日，陳毅會見法國前總理富爾及夫人。

1964年4月10日至17日，陳毅率中國政府代表團赴印度尼西亞出席第二次亞非會議籌備會。

1963年中蘇關係公開破裂後，陳毅在蘇聯駐華使館慶祝十月革命節的酒會上發言，引用“友誼貴如金”的中國諺語，強調了兩國友好的重要性。

1965年9月15日，陳毅訪問幾內亞到達科內克里時，在幾內亞外長郎隆納·貝阿沃吉的陪同下檢閱儀仗隊。