最初的M2基本型和航空型使用同樣的槍管，只是射速略低。在改用重型槍管後，M2HB就全面取代了M2基本型，作為地面型的標準型號。

M2HB有多種使用形式，比如M45四聯裝的高射機槍、M6重型坦克的同軸機槍等，也通過車載槍架裝在各種坦克、裝甲車、卡車及其他輕重型車輛上。目前美軍在試用和研製當中的車載遙控武器站雖然可以配多種輕武器，但大多數是安裝M2HB或Mk19自動榴彈發射器的。這些遙控武器站一般稱為CROWS（通用遙控操作武器站，Common Remotely Operated Weapon Station）或RWS（遙控武器系統，Remotely Weapon Station）。

另外M2HB也常常裝在M3三腳架上作為步兵武器。作為步兵機槍使用時的M2HB小組通常有4人，分別為：組長、射手、副射手和彈藥手。

另外許多大大小小的船舶上也有使用M2HB機槍，雖然在進入噴氣式飛機的時代，美軍已經不再把.50機槍作為艦艇防空的主要手段，但許多大型艦艇上仍然使用M2HB作為警告或應對小型船隻攻擊（例如自殺式襲擊，或海盜等）的武器，而高速攻擊艇或內河巡邏艇等特種船隻上更是把M2HB作為主要的攻擊武器。目前在艦艇上使用的M2HB有些是安裝在單聯槍架，有些是安裝在雙聯槍架上（如Mk56 MOD0雙聯槍架）。

對M2HB機槍不能快速更換槍管的問題，FN公司研製了能快速更換槍管（QCB）的M2HB-QCB。不但出售整槍，還可以出售一套QCB轉換裝置，把普通的M2HB轉換成M2HB-QCB。FN M2HB-QCB就跟其他能夠快速更換槍管的機槍一樣，只需要扳開一個槍管板把，就能拆卸出槍管。而且在槍管更換後，不需要重新調整殼頭間隙或瞄具歸零。英國、澳洲和挪威等國家的軍隊少量採購過FN公司的M2HB-QCB，而FN公司還把QCB技術授權澳洲防務公司生產。