楊廷和生於大明天順三年（1459年），卒於大明嘉靖八年（1529年），十二歲中舉人，十九歲中進士，可見楊廷和聰敏好學，正德二年（1507年）入閣，七年（1512年）晉首輔，少師兼太子太師，華蓋殿大學士。任首輔九年，為穩定正德、嘉靖權力真空時期，起到了無可替代的作用，楊廷和為官清正廉潔，匡扶痺症，除舊革新，實為明代中期傑出的政治家。

正德十四年（1519年），寧王朱辰濠謀反，在南昌舉兵，殺江西巡撫孫燧、按察使副使許逵，以“清君側”的名義，沿贛江北上。武宗生性貪玩，早就有意下江南遊玩，如今寧王謀反，武宗正好有了絕好的藉口，在奸佞江彬等人的慫擁下，武宗決定借寧王謀反親征之名南下游玩。楊廷和與朝中大臣上疏勸諫，武宗不予採納。 武宗自封“總督軍務威武大將軍總兵官後軍都督府太師鎮國公朱壽”命安邊伯許泰為威武副將，命左都督劉暉為平賊將軍前往平叛，令楊廷和、大學士毛紀留守京師。同年七月二十六日，武宗下詔親征，同一天南贛巡撫王守仁已將寧王擒獲平息了叛亂，武宗收到密報，怕楊廷和等阻止他南下游玩，令左右不得聲張。不久，楊廷和等朝中大臣知道了紛紛上疏勸諫，武宗不聽，不顧楊廷和等人的勸諫，仍於八月從京師出發，同年十二月到揚州，命人到處搜尋年輕良家婦女甚至寡婦充實後宮，搞得民聲鼎沸、怨聲載道，一時間爭相嫁女。同年武宗到達南京一直十五年（1520年）八月，這一時期楊廷和作為首輔留守京師，遇事老成持重，為朝中所推服，京師安然無事。

同年八月，武宗在大臣的屢次勸諫下，下令迴鑾，九月行至清江浦武宗在小船上行樂，船翻落水受到驚嚇，從此疾病纏身，病情一度惡化，行至通州武宗急招楊廷和，將寧王等處死，之後武宗病情時好時壞。正德十六年（1521年）正月，武宗率群臣行祭祀大禮後突然吐血不止，御醫用盡各種方法也無力迴天，同年三月十四日武宗崩於豹房，年僅三十一歲，結束了他荒淫無恥的一生。武宗一生貪色無度，無子嗣延續，武宗是孝宗皇帝獨子，並無兄弟，致使皇位傳承變得不確定，稍有不慎招致皇室宗親和姦佞爭奪皇位而禍起蕭牆。

楊廷和作為首輔深知事關重大，拿出了《皇明祖訓》對朝中大臣說“兄終弟及，誰能瀆焉！興獻王長子，憲宗之孫，孝宗之從子，大行皇帝之從弟，按序當繼皇帝位”內閣大臣梁儲、蔣冕、毛紀表示贊同，楊廷和把意見報給皇太后，皇太后也表示贊同，並令楊廷和起草武宗遺詔。立興獻王長子朱厚熄為皇帝，並以皇太后的懿旨派遣大學士梁儲、司禮太監韋彬、谷大用，駙馬都尉崔元、禮部尚書毛澄等人前往湖廣安陸迎朱厚熄繼皇帝位，在楊廷和的主持下得到順利解決。朱厚熄到京師繼位之前局勢還不穩定，任何不確定情況都有可能發生。楊廷和為了控制局勢，以遺詔令太監張永、武定侯郭勳、安邊伯許泰、兵部尚書王憲分佈皇城四門、京師九門及要害之處，以防不測發生。以遺命遣散哈密、吐魯番、佛郎機等國貢使，令錦衣衛及巡城御史嚴厲實行夜禁，皇城內外巡視，維護治安。楊廷和聯合閣臣將冕、毛紀等人為了朝廷的安穩，說服皇太后下懿旨逮捕江彬，楊廷和以計謀穩住江彬，出其不意的將他擒獲，消除了朝廷的隱患，控制了局勢。同年四月二十二日朱厚熄順利抵達京師，次日繼皇帝位，是為世宗皇帝，改元嘉靖。自武宗駕崩至世宗即位，近四十天的皇位真空期，朝局穩定，邊關無大事發生，這都應該歸功於首輔楊廷和審時度勢、應變機敏。楊廷和因大禮儀之爭，得罪世宗皇帝，被削籍為民，嘉靖八年（1529年）六月，楊廷和去世，享年七十一歲。有一次嘉靖皇帝問大學士李時：“太倉所積幾何？”李時回答說：“可供數年之用，這是陛下初年下詔裁革員所致。”嘉靖皇帝感慨說：“這是楊廷和的功勞，朝廷至今仍受其惠。” 隆慶初，楊廷和被平反，復原職，贈太保諡號文忠公。