隨著時間的流逝，朱厚熜對於宗教的執念越來越深，他不但將宗教作為自己的精神支柱，而且還作為治國的依據。為了煉成不老神丹，他大量徵召幼女，造成大量宮女死亡，僥倖不死者，也往往落下殘疾。終於，宮女們忍無可忍，暴動了！

公元1542年10月21日夜，嘉靖朝發生了有史以來獨一無二的宮女組團刺殺皇帝事件——壬寅宮變。刺殺皇帝？哪有那麼容易？皇宮大內戒備森嚴，誰知道皇上住哪裡啊？但再嚴密的防衛都會有漏洞，比如對於皇帝的貼身侍從來說，這些防護形同虛設。他們整天與皇帝如影隨形，對皇帝的一舉一動、作息規律瞭如指掌，如果他們想要犯上作亂，還真是防不勝防。當天晚上，朱厚熜在服用了方士敬獻的丹藥以後，來到翊坤宮端妃這裡。翊坤宮宮女楊金英、與蘇川藥、楊玉香、邢翠蓮、姚淑翠、楊翠英、關梅秀、劉妙蓮、陳菊花、王秀蘭等十餘名女子經常遭受朱厚熜的摧殘，於是在一起合議說：“殺死他吧，否則早晚會被他折磨死！”正巧，朱厚熜這天來了翊坤宮。

當晚，趁著朱厚熜睡著，楊金英把繩子遞給蘇川藥，蘇川藥又遞給楊金英，一起下手，把朱厚熜死死按住。朱厚熜猛然驚醒，正要喊人救駕，一團破布就被塞進了嘴裡。大家一起動手，把朱厚熜脖子套住，然後用力拉扯，掐脖子的掐脖子，按胸的按胸，拽手腳的拽手腳。朱厚熜拼命掙扎，宮女們便又打了一個結。但就是這個結打壞了，兩個死結套在一起，越拉越緊，卻勒不死皇帝。見狀，宮女們急了，她們拔下自己的金釵、銀簪，朝著朱厚熜身上便是一頓亂刺，扎得朱厚熜跟血葫蘆似的。

在這一過程中，立場不堅定的宮女張金蓮叛變了。她見朱厚熜總是殺不死，覺得皇帝不是人，是“真龍”，是“天子”，這種迷信的想法使她害怕了，於是趁眾人集中精力殺皇上的空檔，悄悄溜了出去，跑到坤寧宮去向皇后自首。皇后聽說皇帝被一群宮女謀殺，當場就嚇壞了，於是帶人匆匆趕去救駕。翊坤宮這邊，朱厚熜雖然被勒得奄奄一息，身上千瘡百孔，但還是沒死。宮女們正琢磨著怎麼給他致命一擊，突然聞聽人聲躁動，心知是有人前來救駕，直接就四散而逃了。隨即，太醫趕來搶救，一陣猛藥下去，朱厚熜總算被救活了。宮女們的下場，依照朱厚熜的性格，可想而知吧。

朱厚熜在生死邊緣走了一遭，他不但沒有看破生死，反而更加迷戀長生。他覺得自己之所以能夠大難不死，定是與自己潛心修道、受神靈庇護有關，為了更加虔誠地問道，他對國家政治做了新一輪的佈局。首先，他認為皇宮是個不吉之地，宮變給朱厚熜的心頭留下了揮之不去的陰影，只要待在宮中，他就覺得總有宮女想害他，於是在“大師”的建議下，搬到永壽宮居住。

永壽宮前身是朱棣的燕王府，朱棣就是在此“靖難”成功，所以朱厚熜也認為此地必受先祖和百神庇護，在這裡他住得很安心，從此再也沒有回過皇宮大內。在這裡，朱厚熜開始了專心致志的修仙問道，基本就不上班了，從此時到死時，只勉為其難地上過三次朝，後期大臣們想見他，就兩個字——極難！由此，朱厚熜開創了明朝皇帝倦政怠政的新紀錄，併成功地將此基因遺傳給了後代。朱厚熜不想上班，但朝中總得有人主持日常事務吧，朱厚熜虛著眼睛看了看群臣——嚴嵩這人不錯！