神經膠質瘤和乳腺癌腦轉移極難治癒，究竟是什麼原因讓癌細胞肆意在大腦中蔓延生長且難以清除呢？9 月 18 號，Nature 釋出了三項研究共同揭示了癌細胞一個不為人知的神奇能力：癌細胞能夠“接管”大腦中複雜的神經元網路並促進其生長。
圖 | 三篇 Nature 論文（來源：Nature）在其中的兩篇研究中，研究人員發現神經膠質瘤細胞可透過 AMPA 受體依賴性神經元-神經膠質瘤突觸進行電化學交流，進而促進神經膠質瘤發展。同時他們發現使用麻醉、AMPA 受體拮抗劑吡侖帕奈和癲癇藥物，可阻斷電化學訊號轉導並能抑制神經膠質瘤生長，延長小鼠存活率。而乳腺癌腦轉移細胞則是透過癌細胞與穀氨酸能神經元之間的偽三方突觸，吸收大腦中最豐富的神經遞質穀氨酸鹽的化合物，進而促進腦轉移腫瘤生長。斯坦福大學神經腫瘤兒科醫生 Monje 表示，“我們從沒想過腫瘤可以形成像大腦一樣的電活動組織，這讓我們意識到神經系統在腫瘤生長中起到重要的作用，同時，癌細胞這樣的能力也可使我們對特定腫瘤治療開發新療法。”神經膠質瘤中發現的突觸
2014 年，德國海德堡大學神經學家 Frank Winkler 在研究一些腦腫瘤細胞建立的交流網路中神奇地觀察到了突觸，對此，他和他的團隊感覺到難以置信。突觸作為中樞神經系統中神經元之間相互傳遞資訊的方式，可使一個神經元的衝動傳遞到另一個神經元。目前已知的突觸有兩類，化學突觸和電突觸。化學突觸透過釋放和接受神經遞質來傳遞資訊，而電突觸則不需要依賴化學物質，透過神經膜間的縫管連線來實現電訊號的直接傳遞。既往研究認為，神經膠質瘤是透過神經元的旁分泌和自分泌機制來使其發展，那麼，突觸這樣一個結構怎麼會在癌細胞中發現呢？研究人員起初認為腫瘤內的突觸是隨機發生的，但隨後研究發現，培養基中生長的癌細胞、人神經膠質瘤細胞注入小鼠體內以及十名神經膠質瘤患者的樣本中均發現了突觸，這些神經膠質細胞突觸具有典型的突觸超微結構，位於腫瘤微管上，並由 AMPA 亞型的穀氨酸受體介導產生突觸後電流。
圖 | 膠質母細胞瘤（來源：medicalnewstoday）無獨有偶，斯坦福大學神經腫瘤兒科醫生 Monje 和她的團隊在兒童神經膠質瘤中神經元和腫瘤細胞中發現了突觸，而神經元和神經膠質瘤的相互作用正是透過 AMPA 受體依賴性神經元-神經膠質瘤突觸進行電化學交流，同時神經元活動還啟用非突觸活動依賴性鉀電流，其透過間隙連線介導的腫瘤相互連線被放大，形成電耦合網路，促進神經膠質瘤發展。這兩個同時期但不同團隊的研究發現腫瘤突觸可促進腫瘤進展。Monje 說，“她的研究成果解釋了神經膠質瘤患者的一些令人費解的特徵。眾所周知，這些腫瘤非常難治。它們不是形成一個堅硬緻密的物質，而是在大腦中編織，因此很難去除。如果神經膠質瘤浸潤了大腦中一大片區域，患者幾乎沒有什麼症狀，因為腫瘤似乎並不會破壞很多大腦回路”。“如果這個結果廣泛適用於更多的癌症，那麼腦部腫瘤的治療充滿挑戰也不足為奇。”瑞士洛桑大學路德維希癌症研究所的癌症生物學家 Johanna Joyce 表示。而對於腫瘤細胞可整合到大腦神經網路，她說，“這很嚴重。”
乳腺癌腦轉移中也發現突觸
這種情況並不只是腦腫瘤才會出現。在同時釋出的第三篇 Nature 論文中，洛桑聯邦理工學院瑞士實驗癌症研究所的一位腫瘤科學家 Douglas Hanahan 和他的團隊在檢索腫瘤基因表達資料時發現，大腦中乳腺癌細胞表現出了神經元的行為。眾所周知，三陰性乳腺癌是癌組織免疫組織化學檢查結果為雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因 Her-2 均為陰性的乳腺癌。這類乳腺癌佔所有乳腺癌病理型別的 10.0%～20.8%，因為預後較其他型別差，三陰性乳腺癌腦轉移發生率為 20%，一直是乳腺癌治療中的難點和熱點問題。他們發現當乳腺癌細胞浸潤入腦時，選擇了一種與侵襲性腫瘤生長有關的神經訊號通路，包括 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)的配體啟用，這是腦轉移定植的關鍵且與預後不良有關。
圖 | 癌細胞（右側）與神經元形成突觸連線（來源：Nature）鑑於在某些原發性腫瘤中 NMDAR 啟用是自分泌的，但人體和小鼠乳腺癌腦轉移細胞可以表達 N-甲基-D-天冬氨酸受體，但分泌的穀氨酸不足以致於無法誘導訊號傳遞，這時就會在癌細胞和穀氨酸能神經元之間形成偽三方突觸，透過吸收大腦中最豐富的神經遞質穀氨酸鹽的化合物，進而促進腫瘤生長。德國法蘭克福大學研究腦部腫瘤的 Lisa Sevenich 表示，以上這三篇 Nature 研究都發現了腫瘤細胞具有強大的適應環境能力。對於腫瘤細胞來說，大腦是一個極端惡劣的環境，但不知道什麼原因，腫瘤細胞成功採用並應用了大腦中神經元交流的機制。那癌細胞這樣的特點，目前有沒有開發出新的治療方法呢？對此，Sevenich 表示，開發新治療方法的訣竅在瞄準神經元-腫瘤細胞的同時，不損害大腦細胞的正常連線。但他認為這將會很困難，如果這些細胞接管了大腦中已經存在的某些迴路，就很難有選擇性地去除它們。但值得高興的是，Winkler 和 Monje 團隊在他們發表的研究中證實，使用麻醉、 MPA 受體拮抗劑吡侖帕奈、一種癲癇藥物可緩解小鼠內神經膠質瘤的擴散和生長。但研究者目前仍希望透過阻斷腫瘤細胞和神經元之間的聯絡來阻止腫瘤生長。-End-編輯：王新凱參考：https://www.nature.com/articles/d41586-019-02792-1https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746-7ZENG Q, MICHAEL I P, ZHANG P, et al. Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis[J]. Nature, 2019.VENKATARAMANI V, TANEV D I, STRAHLE C, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression[J]. Nature, 2019.VENKATESH H S, MORISHITA W, GERAGHTY A C, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits[J]. Nature, 2019.