過繼性T細胞療法雖然在血液瘤治療中已取得優異的治療效果，但治療實體瘤仍面臨巨大挑戰。雖然目前已有將過繼T細胞與細胞因子或傳統化療藥物聯用以改善實體瘤的治療，但仍面臨嚴重不良反應及系統性毒性等侷限。透過響應型藥物遞送系統將細胞因子或用於聯合治療的藥物靶向到腫瘤部位的策略仍然備受關注。

目前大多數響應型藥物遞送系統的刺激源依賴於病變組織或細胞中的生化訊號，例如pH和酶等等。相比之下，利用生物物理訊號如生物機械力作為刺激源的響應型藥物遞送系統則少有研究；然而，生物物理訊號普遍存在於人體中，而且參與調節基本所有生命活動，同時病變過程也會伴隨生物物理訊號的改變，為靶向病變部位提供可能性。迄今為止，生物機械力響應型藥物遞送系統侷限於使用組織水平生物機械力（例如血液迴圈中的剪下應力）或外部機械力（例如超聲）作為刺激源。目前尚未見細胞機械力響應型藥物遞送系統的報導。細胞機械力理論上可以實現細胞尺度範圍的精確藥物遞送，但是由於細胞機械力作用力十分小（~10-9牛頓），開發細胞機械力響應型藥物遞送系統仍然具有很大的挑戰性。

近日，瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）唐力教授團隊在英國皇家化學學會材料領域領軍期刊Materials Horizons線上發表題為“T cell force-responsive delivery of anticancer drugsusing mesoporous silica microparticles”的研究論文。唐力教授團隊提出細胞機械力響應型藥物遞送的新策略，並首次構建T細胞機械力響應型藥物遞送系統實現腫瘤部位高度特異性的藥物釋放，達到增強抗癌療效的目的。

該團隊透過新型的材料設計構建細胞機械力響應型藥物遞送系統（圖1），具體而言，該系統使用介孔矽微球（M）作為平臺，在孔道內載入藥物後再在孔道之上共價連線上細胞機械力響應型雙鏈DNA作為閥門阻擋藥物的非特異性釋放，細胞機械力響應型雙鏈DNA的一條鏈連線在介孔矽上，另外一條鏈則接上T細胞刺激抗體（可與T細胞受體【T cell receptor，TCR】結合並觸發T細胞活化和T細胞機械力的產生）。如此，當T細胞與刺激抗體結合時，T細胞施加機械力破壞DNA的雙鏈結構，閥門被破壞，藥物從孔道中快速向周圍環境釋放出來，從而實現T細胞機械力響應的特異性藥物釋放（圖1）。

圖1.T細胞機械力響應型藥物遞送的示意圖

研究表明，該藥物遞送系統可以實現抗癌化療藥物（吉西他濱）的T細胞機械力響應型釋放，在體外增強化療藥物對黑色素瘤細胞的殺傷作用，在小鼠體內則有效控制結腸癌的增長。未來透過縮小系統尺寸至奈米尺度有望實現靜脈內給藥和靶向腫瘤部位的藥物遞送。該系統具有眾多優勢：1）細胞機械力具有瞬時作用的特性，可以實現在特定時間和空間點進行瞬時釋放；2）透過調節介孔矽中孔道直徑的大小，理論上可以裝載任何尺寸的藥物，包括蛋白和多肽等等；3）透過替換DNA閥門上的刺激分子，理論上可以實現所有免疫或非免疫細胞的機械力響應藥物遞送，以提高各類細胞療法的療效和安全性。

該研究為遞送T細胞聯合藥物提供了新策略，也為響應型藥物遞送領域提供了新技術。該研究被選為封面文章發表，並被EPFL在其官方網站上進行重點報道（https://actu.epfl.ch/news/new-cancer-fighting-method-leverages-the-mechanica/）。

博士生雷科文為本文第一作者，唐力教授為本文通訊作者。

原文連結：

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/MH/D0MH01285H#!divAbstract