編者按：

2013 年，癌症免疫治療被 Science 雜誌評選為年度十大科學突破之首。隨著研究的持續深入，癌症研究逐漸與其它學科交織在一起。

最新的研究發現，患者體內的菌群對免疫反應的調控或會直接影響癌症治療效果。這背後的機制是什麼？我們能否刻畫出有利於免疫反應的微生物組特徵？益生菌在癌症免疫治療中能扮演什麼角色？

今天，我們特別編譯了 Nature Review Immunology 發表的關於微生物組與癌症免疫治療的文章，一起與 6 位專家探討上述問題。希望本文能夠為諸位讀者帶來一些啟發。

能否利用微生物來增強免疫治療療效？

當前，我們在鑑定微生物如何塑造癌症的免疫反應上興致正濃。在不同癌症型別及後續的癌症免疫治療中，小鼠和人體的各種試驗將特定共生菌群與更好的（或更壞的）預後聯絡了起來。

一睹 6 位科學家的真容：

第一位：B. Brett Finlay

B. Brett Finlay（以下簡稱 B.B.F.）是英屬哥倫比亞大學邁克爾史密斯實驗室的教授，他的研究興趣集中在分子水平上的宿主—微生物互作，B.B.F.發表了 500 餘篇文章。同時，他也是 Let Them Eat Dirt 一書的共同作者。

第二位：Romina Goldszmid

Romina Goldszmid（以下簡稱 R.G.）是美國國立衛生研究院（NIH）國家癌症研究所綜合癌症免疫學實驗室的研究員和炎症細胞動力學主任。

在阿根廷布宜諾斯艾利斯大學獲得博士學位後，R.G.在 NIH 的國家感染性疾病和過敏研究所完成了博士後訓練。她對研究骨髓細胞在癌症和感染中的發育、分化和功能上有著深厚的興趣。R.G.實驗室當前的工作旨在剖析腫瘤中的骨髓細胞庫，確定它們在治療效果上的貢獻，揭示微生物組調節其功能的機制。

第三位：Kenya Honda

Kenya Honda（以下簡稱 K.H.）是慶應大學醫學院教授，同時也是日本 KIREN 綜合醫學科學中心的團隊領導。K.H.的實驗室一直致力於使用野生動物模型闡明和解釋腸道菌群和宿主免疫系統之間的互利關係。

第四位：Giorgio Trinchieri

Giorgio Trinchieri（以下簡稱 G.T.）是 NIH 國家癌症研究所癌症研究中心綜合癌症免疫學實驗室主任，是 NIH 的傑出研究員。

多年以來，他的研究聚焦於炎症、先天性抵抗和獲得性免疫的互作，以及促炎細胞因子和干擾素在調節造血、先天性抵抗、抗感染和腫瘤免疫的作用上。G.T.的實驗室當前聚焦於炎症、先天性抵抗、免疫和共生菌群在致癌、癌症進展和癌症預防或治療上的作用。

第五位：Jennifer Wargo

Jennifer Wargo（以下簡稱 J.W.）是德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心的腫瘤外科和基因組醫學教授。她是創新微生物組和轉化研究（PRIME-TR）專案的負責人。她因其對癌症免疫治療和微生物組研究的貢獻而受到國際認可。

第六位：Laurence Zitvogel

Laurence Zitvogel（以下簡稱 L.Z.）是巴黎薩克雷大學的全職教授，同時也是法國古斯塔夫魯西腫瘤免疫學專案的科學主管以及法國國家健康與醫學研究院的研究主任。L.Z.在癌症免疫學和免疫治療領域中做出了貢獻，並且是癌症免疫原性細胞死亡和腸道菌群概念的先行者。

以下為全文翻譯：

B.B.F：毫無疑問，微生物能塑造免疫系統。在生命早期，它們的影響最為突出，此時它們能推動免疫系統向過敏性或非過敏性方向發展，進而影響許多免疫介導性疾病的易感性，如哮喘、食物過敏及溼疹。

小鼠上同樣有顯著證據表明，免疫系統的諸多方面在生命後期會透過依賴於微生物的過程被改變，例如分節絲狀菌。

然而，當前嚴重缺乏對這些過程機制上的理解。儘管有關於潛在機制的蛛絲馬跡，但是，目前，在機制上，我們仍不理解微生物是如何影響抗腫瘤免疫的。

R.G.：我同意 Brett，我們仍沒有清晰地理解機制。多項研究已經表明，細菌及其產物和/或其代謝組分會透過調節免疫系統組分來影響腫瘤免疫：

● 細菌及其產物或可靶向骨髓細胞（例如，它們能啟用抗原呈遞細胞進而幫助啟動抗腫瘤 T 細胞反應1~4，調節促炎細胞因子和活性氧的產生，或者調控骨髓細胞免疫抑制活動5）；

● 細菌可能可以作為抗原庫，利用分子擬態（即識別細菌抗原表位的 T 細胞能識別在腫瘤細胞上表達的相似的抗原表位）影響腫瘤免疫反應，或可誘導其他 T 細胞啟用；

● 也有人提出了一種間接機制，細菌產物會在腫瘤中誘導免疫原性細胞凋亡和隨後的免疫活化6,7。

對於不同的腫瘤型別和治療策略，其機制可能會有所不同。

另外，目前絕大部分的努力集中在細菌組的作用上，而我們對於病毒組、真菌組和寄生組（寄生蟲）在抗腫瘤免疫上的作用知之甚少。

K.H.：多項研究已經表明，微生物組織少部分透過系統性啟用 CD8+ T 細胞{尤其是 γ-干擾素（IFNγ）+ 亞群} 8增強免疫檢查點抑制。

● 腸道誘導的 CD8+ T 細胞系統迴圈；

● 細菌抗原或攫取細菌的樹突細胞；

● 細菌代謝組分（由微生物組誘導或產生的）和/或細胞因子系統迴圈。

細菌抗原或攫取細菌的樹突細胞的體迴圈也不太可能會是真正的原因，因為在不同的解剖部位中 T 細胞受體的用途或 T 細胞的抗原特異性是沒有重疊的9。

因為免疫調節似乎可以不依賴於主要的先天性免疫訊號通路9，所以有可能是一種或多種代謝組分（而不是微生物相關的分子模式），負責塑造 CD8+T 細胞抗腫瘤免疫應答。

G.T. ：微生物組也會調節單核衍生細胞和中性粒細胞的腫瘤浸潤1。

革蘭氏陰性菌可促使骨髓細胞（透過脂多糖介導的 Toll 樣受體4訊號轉導）產生免疫調節細胞因子（如腫瘤壞死因子和 IL-12）以響應 CpG 寡脫氧核苷酸1。

骨髓細胞產生的由微生物誘導的活性氧成分會影響鉑類化療藥物的抗腫瘤療效。

微生物代謝組分（如短鏈脂肪酸）和其它微生物產物能調控調節性 T 細胞和細胞毒性 T 細胞10。

在肝癌小鼠模型中，腸道菌群中存在的梭菌屬能將初級膽汁酸轉換為次級膽汁酸，從而降低肝臟中初級膽汁酸誘導的 CXC-趨化因子配體 16（CXCL16）的表達；因為這種趨化因子能吸引具有抗腫瘤活性的自然殺傷 T 細胞，所以上述細菌與抗腫瘤活性減弱相關11。

常規和非常規 T 細胞對細菌的識別也可能有助於抗腫瘤免疫反應，並可能透過抗原擬態啟用抗腫瘤 T 細胞12。

J.W.：正如 Giorgio 提到的，特定微生物和微生物組會對癌症的免疫反應產生積極或消極影響。至少在腫瘤裡發現的微生物13以及在腸道中存在的微生物是這樣的。目前，這方面的證據主要與腸道微生物有關，腸道菌群的高多樣性與更有效的抗腫瘤免疫反應相關2。

腸道微生物或可透過發生在腸道和腸繫膜淋巴節水平上的互作，以及透過由代謝組分和其它迴圈因子介導的遠端作用，調節抗腫瘤免疫（以及常規的免疫系統）。在過去的幾年裡，我們對其中的機制有了不少的瞭解，但是仍然有很多地方要學習，並且存在著非常好的機會以進一步深入瞭解機制14。

L.Z.：存在一些獨立且非互相排斥的機制，可以解釋不同共生體在腫瘤免疫監視中的免疫刺激（或抑制）作用。在我看來，主要有四個相關的作用機制，其中有些之前已經提到：

● 共生菌群可以直接為免疫系統提供免疫抗原和佐劑；

● 共生菌能確保上皮屏障的完整性；

● 共生菌群調節宿主的新陳代謝；

● 共生菌群調控微生物群落生態系統（共生菌群的共現網路關係對於穩態至關重要）。

已有研究表明在自體免疫疾病和癌症中，腸道共生菌（如多形擬桿菌和海氏腸球菌）與自身抗原或與癌細胞相關的抗原間存在抗原擬態，這為通常存在於腸道的 T 細胞向遠端和腸道外的炎性病變處遷移提供了潛在解釋15。

雙歧桿菌屬或脆弱擬桿菌以及嗜粘蛋白阿克曼菌（Akk 菌）可以介導腫瘤引流淋巴結中的樹突狀細胞的佐劑效應，從而造成 I 型干擾素 2 或 IL-123,4 的個體化差異，這可能會進一步影響保護性的 1 型輔助性 T 細胞（TH1 細胞）和 CD8+ T 細胞抗腫瘤免疫反應。

透過直接影響上皮細胞的完整性，抗癌療法（例如化療、酪氨酸激酶抑制劑或抗 CTLA4 免疫檢查點抑制劑）會改變微生物組的組成，最終導致腸上皮細胞（IECs）凋亡，這一現象主要發生在腸隱窩處3,16,17。

根據迴腸處的微生物組組成的不同，IECs 的凋亡可以分為免疫原性或耐受性的，因此這一過程能調控抗腫瘤免疫監測。

嚴格厭氧以及兼性厭氧菌改變引起的微生物群落失調，會促進結腸處變形菌門丰度增加，並可能會造成免疫檢查點抑制劑抵抗4,18。

在 IECs 中，與微生物相關的 II 行 MHC 表達上調可能會引發移植物抗宿主病（GVHD）19，從而調控某些血液惡性腫瘤。

Q2：我們是否已經接近知道一個“好的”微生物組什麼樣嗎？這也會取決於環境嗎？例如，一個能促進抗腫瘤免疫的微生物組也會增加自體免疫的可能性嗎？

B.B.F：在微生物組領域中，這仍然是一個主要問題。

我們非常擅長區分特定疾病個體的與健康個體的微生物組，但是定義一個“正常的”微生物組是什麼樣的仍然很難。部分原因在於許多微生物學家們仍在關注如何定義單個微生物種屬或操作分類單元。然而，焦點應該在於一個“好的”微生物組是怎麼樣的。

在物種分支上存在很多的冗餘，意味著兩個物種可以發揮相同的作用，因此微生物組的異質性主要發生在不同的個體間。在抗癌研究中會看到這類例子：每項研究都發現與不同的微生物有關。

R.G.：我們在一個好的微生物組是什麼樣上並沒有共識。事實上，所謂的健康個體的微生物組的組成也存在巨大差異20。如果一個人健康，就能假設他/她擁有一個好的微生物組嗎？

考慮到諸多因素（例如，宿主基因型、飲食、地理位置和生活方式）共同塑造了微生物組的組成和功能狀態，所以，對於特定疾病狀況下的個體有益的一種微生物，對於另外的個體或對同一個體的不同狀態而言，或許不再有益。所以，我認為，這取決於環境。

K.H.：有益微生物組組分的共性仍未明確。事實上，即使是單個有益微生物的定義也是模糊不清的。因為在不同個體中，同一的微生物也可能發揮著不同的作用。

這是因為細菌可以適應一個給定的生態系統。宿主本身的因素和微生物群落中其它成員一起共同構成了這一生態系統，而細菌會以依賴環境的方式來發揮功能。

微生物誘導的 T 細胞免疫作用同樣是依賴於環境，因而在不同個體間是有差異的。

但是我認為，能夠有效提高抗腫瘤免疫的微生物組並不一定會誘導自身免疫，因為微生物介導的效應 T 細胞啟用不影響 CTLA4 和 PD1 的表達，也不影響調節性 T 細胞和自反應性 T 細胞的數量。

因此，在我看來，一個良好的或有效的微生物組能夠增強對抗外源物質（包括腫瘤抗原）的免疫反應，並且不會破壞免疫耐受。

G.T.：微生物群對炎症和免疫的調節在癌症預防與治療上有著不同影響。

與抗 PD-1 療法有效反應相關的細菌種屬已經被鑑定出來，但是在各類研究中結果卻不一致21。這或可歸因於人體腸道微生物群組成的個體差異和環境因子的影響（例如，飲食與地理分佈）22。

人群研究鑑定出了健康供體和病人的腸型，這應該有助於排除環境和地理上的混雜變數，並有助於定義出有利於抗腫瘤反應的微生物組組成。

J.W.：在人群佇列上現在已經發表了很多研究，證明了在不同癌症型別上的應答者和無應答者間腸道微生物組的差異特徵23。然而，在這些佇列中鑑定出的分類群之間只有部分重疊。

一項研究表明，有高丰度“有益”微生物如疣微菌科的“1 型”腸道微生物組特徵的病人，更傾向於對免疫檢查點抑制劑治療有響應。然而重要的是要記住，或許不是特定的分類群，而是微生物群落的整體功能在驅動這種作用。

研究表明，一個特定微生物群落的功能或許要比這個群落中微生物的分類學地位重要的多24，這支援了“功能先於系統發育”的概念。

儘管有人可能會覺得能促進抗腫瘤免疫的特定微生物或許也會增加引發自身免疫的可能性，但是證據恰相反，即與更強的抗腫瘤免疫反應相關的腸道菌群實際上與更低的自身免疫相關。

此外，較低的微生物多樣性與治療毒性的增強相關25,26。

L.Z.：是的，在我看來，我們離能描繪有益和有害微生物群組成很接近了。

一個良好的健康狀況與腸道細菌中的特定群體相關聯。例如，嗜粘蛋白阿克曼菌、疣微菌科、雙歧桿菌屬與預防胰島素抵抗、延長壽命以及對免疫檢查點抑制劑有更好的響應上存在關聯27。

相反，其它共生菌群，例如變形桿菌科和腸桿菌科這些兼性厭氧菌（與嚴格厭氧菌相對），能夠利用腸道上皮細胞壓力，導致免疫檢查點抑制劑抵抗和化療耐藥性16~18。

抗生素有消滅有益細菌的傾向，包括疣微菌科和梭菌科中的成員。在肺癌和腎癌中，如果在採用抗 PD-1 或抗 PD-L1 療法的一個月前服用抗生素，會削弱免疫檢查點抑制劑的療效4,27。

然而，正如之前已經提到的，一株特定共生菌株是有益的還是有害的取決於環境。

例如，多形擬桿菌能表達模擬肌球蛋白重鏈-6 的多肽，這種多肽為心肌的組分之一。在自身免疫性心肌炎情況中，這一共生菌能啟用產 IL-17 輔助性 T 細胞（TH17 細胞）反應15；可是，在使用抗-CTLA4 的癌症免疫治療中，多形擬桿菌也能促進保護性的 IL-12 依賴性的 TH1-型免疫反應3。

在鶉雞腸球菌中也有類似的例子。鶉雞腸球菌的某些株作為藥物治療餵食給小鼠時能表現出抗腫瘤活性28，但其它株在小鼠或人體研究中卻發現與系統性紅斑狼瘡的發展有關聯29。

Q3：透過改變患者現有的微生物組來促進免疫治療效果可行性如何？你設想過有一天生物製劑會成為癌症治療的一部分嗎？

B.B.F：關於改變微生物組，目前有著大量正在進行的實踐，例如 Vedanta 公司正積極地推進確定活性微生物組合的臨床實驗。

毫無疑問，在未來幾年裡，將會有微生物組合作為生物製劑用於治療疾病。一些團隊正在嘗試將其用於癌症治療。如果基於小鼠上的資料，能配伍出正確的微生物組合，那麼這些微生物真的很有可能在人體中也會起作用。

R.G.：我們可以實施不同的策略：

● 糞便移植；

● 移植明確的細菌組合物或單一菌株；

● 透過服用益生元或飲食干預來改變現有群落；

● 殺滅微生物群落中的成員，包括廣譜殺滅（使用廣譜抗生素）、選擇性殺滅（例如，使用窄譜抗菌素或噬菌體 ）。

在這些策略中應該採用哪一個（亦或所有），單獨還是聯合採用，仍未清晰。然而，鑑於微生物組在影響治療結果上有越來越多的證據，可以預想到未來有一天，對微生物組的考量會成為癌症治療的一環。

K.H.：對健康供體或治療應答者的糞菌移植的初步研究顯示出了可喜成果30，意味著微生物組分可以被合理調配。然而考慮到 FMT 的機制和組分有不確定性，我認為，由鑑定好的一組特徵清晰的細菌組成的微生物療法更理想可行。

補充確定的營養物質可以為特定的固有共生菌群提供底物，並且可能可以誘導腸道菌群在系統發育和功能上的重構，從而產生更有利於外來細菌移植的環境。

G.T.：成年人的微生物組頗具彈性，不消除現有微生物時，誘導患者微生物組大幅改變可能有困難。

然而，在與匹茲堡大學和 MD 安德森癌症中心正在聯合進行的臨床研究中，以及在我們自己的小鼠研究上，我們有早期證據顯示，FMT34,35以及會影響微生物組36的飲食變化或可改善接受抗 PD-1 治療的黑色素瘤患者的抗腫瘤免疫反應。

我想，為了能使改變微生物組這類方法有廣泛的臨床應用，我們仍然需要更好地弄清有利於抗腫瘤反應的種屬和微生物組構成以及潛在機制。但是正如 Romina 已經說到的，最終，這些微生物檢測似乎會成為癌症治療的標準程式之一。

J.W.：改變病人現有的微生物組來提升免疫治療效果是切實可行的。

事實上，發表在美國癌症研究協會（AACR）2019 年度會議上的 2 項研究已表明情況可能就是這樣34。

透過一系列不同的策略或可實現對腸道菌群的調節，當一個人在考慮使用最合適的策略時，諸多因素必須被考慮進去（以及相關的因素，例如治療期間的飲食）36。

L.Z.：正如我的幾位同行已經提到的，在癌症患者中使用 FMT 並短暫的影響宿主微生物組的組成是可行的37~40。

考慮到在使用了 PD1 抑制劑後前 6~8 周進行免疫刺激至關重要，我們推測即使同種異體的微生物未在受體中定植，病人仍將會從移植中獲益。

然而，篩選最佳糞便樣本採納的標準（是基於還有待定義的最優組分，還是基於健康狀況——完全響應者 VS 健康志願者）仍然懸而未決。

是的，我敢說有一天抗癌益生菌會取代 FMT，前提是益生菌抗體或極簡的生態系統不會導致具有調節生物活性的微生物組的 α 多樣性降低和補償性增加（而不是免疫刺激）。間歇性使用活性生物製劑或許會優於持續使用。

Q4：發表在 2013 年的一項開創性研究表明，消除微生物組會削弱化療和免疫治療的響應。這項工作是否會引起我們重新思考對癌症患者該如何使用抗生素？

B.B.F.：這是抗生素問題的另一部分——現在我們意識到在癌症患者中使用抗生素不再是無副作用的。雖然，很久以前，我們就已經意識到了抗生素抗性問題，但是現在我們還意識到它們也會干擾微生物組，帶來顯著的長期影響。

由於癌症患者會使用很多的抗生素，所以這成為了癌症的一個突出問題。需要記住的是，不同的抗生素會影響不同型別的微生物，不能把它們一概而論。

不同抗生素對免疫治療的影響可能是好也可能是壞，只是當前我們還不知道。當我們能闡明哪些微生物會參與免疫治療後，會對抗生素的指導用藥和慎重使用起到幫助。

R.G.：這一點確實引起了人們關注並且促使調查人員採取了更為精細的研究。

近期，在癌症患者的研究中發現，在開始治療前或開始治療後很短一段時間內短暫地使用抗生素，與化療和免疫治療響應率降低相關41~43，而在其他人群中則尚未發現臨床影響44。

然而所有這些研究都在提示我們需要進行大規模的前瞻性臨床試驗。

在癌症治療中其它的毒副作用也與使用抗生素相關。例如，抗生素的使用與 GVHD 相關的死亡率上升，以及自相矛盾的是，接受造血幹細胞移植45,46的血液惡性腫瘤患者感染風險更高。

及時治療癌症患者的感染是至關重要的。因此，在這些患者中如何使用抗生素使其對微生物組的附帶損害最小，是外科醫生們面臨的一項挑戰，值得進一步研究。

一直以來，臨床醫生之中都有一種說法，使用抗生素會削弱免疫檢查點抑制劑的療效。當臨床醫生特別擔憂機會主義感染時，如面對免疫缺陷的患者，會傾向於預防性的使用抗生素，

高多樣性的微生物組有能力透過一系列的機制抑制病原菌感染，如營養競爭、分泌抗菌物質和啟用宿主免疫系統。因此，除了能增強抗癌免疫的效應菌群外，重要的是鑑定出能抑制病原菌入侵的支援性微生物成員。

以活菌療法的形式綜合利用這些微生物活性是一種有希望的療法，因為其可以允許在清除腫瘤的同時，不採用抗生素防止機會主義感染。

G.T.：那些大量使用抗生素雞尾酒療法摧毀腸道菌群的研究，並不能反映抗生素的臨床使用情況1,16。

一些研究表明，單一抗生素的使用或可增強抗腫瘤反應，例如透過影響膽汁酸代謝11。用單一抗生素治療也能逆轉與腫瘤相關的細菌在藥物分解代謝和免疫抑制腫瘤微環境5,47上的影響。

然而，來自諸多團隊的近期研究已清晰地表明，在抗 PD-1 治療前長達 60 天的抗生素治療能極大地降低治療有效性。這表明在癌症患者中應避免抗生素的非必要使用，並且在使用抗生素後我們應該考慮將免疫治療的啟動延後足夠長的時間48。

J.W.：正如已經提到的，有意（或無意）地改變（包括使用抗生素）腸道菌群或能降低對免疫檢查點抑制劑的響應，這一點是明確的。

現在的幾項研究表明，在癌症患者中，在開展免疫檢查點抑制劑治療前使用抗生素與更差的生存和對治療更低的臨床響應相關49,50。

然而，我們對此的理解還不完全。我們需要更多的研究來更好地瞭解影響抗生素（以及其它的藥物和影響因素，如飲食）是如何影響腸道菌群以及其它部位的可能與癌症的發展和癌症治療的響應有關的微生物組。

基於這些發現，在癌症患者中抑或是潛在健康個體中，我們可能需要建立管理抗生素的新角色。

L.Z.：在 12 項回顧性研究中，有 11 項表明，抗生素對接受了 PD1 或 PD-L151免疫檢查點抑制劑治療的肺癌、腎癌和黑色素瘤患者的臨床預後有負面影響。

在兩家三級轉診中心進行的一項前瞻性、多中心佇列研究招募了 196 名癌症患者，在 2015~2018 年間他們按常規的臨床實踐（不是臨床試驗）接受了免疫檢查點抑制劑治療。

這項研究前瞻性地驗證了常規臨床實踐中，在未經篩選的接受免疫檢查點抑制劑治療的病人中，優先抗生素治療（而非與免疫治療同時）與更差的客觀響應率和總體生存率相關49。

然而，很多問題仍然沒有得到回答。例如，抗生素治療後微生物組的組成特點，使用抗生素的持續時間和其抗菌譜以及潛在的混雜因素（例如，更差的身體素質）。

很多癌症中心正在考慮重新思考如何延後使用初次抗 PD-1 或 PD-L 療法，以及縮短抗生素的服用時間。

Q5：你對益生菌在癌症免疫治療中的潛在作用持什麼觀點？

B.B.F.：儘管有些益生菌在某些程度上會對一些疾病起效，但是幾乎很少有益生菌經過了臨床試驗的嚴格測試。不過，我非常樂觀地認為，第二代益生菌將會從腸道中分離出來的，它們能真正定植在腸道中，而不像當前絕大多數益生菌可能無法在腸道中定植。

這些不是單一的菌株而將會是微生物組合，能夠幫助建立一個新的微生態系統。我有信心在不遠的將來，人們會發現能增強癌症免疫治療的雞尾酒療法。

換句話說，希望我們能透過微生物本身，研究清楚它們影響免疫治療的分子機制，因為那樣我們就可以利用這些微生物產物作為傳統藥物，並用作醫療系統中的常規藥物。

R.G.：我們必須對此非常非常謹慎。人們普遍相信益生菌是“對你有益的”，但這是相對的，並且取決於幾項因素，包括宿主固有微生物組、各種潛在的醫療狀況和飲食。

“益生菌”一詞指的是活的，當施以足夠數量時，能對宿主健康帶來有益作用的微生物52。

然而，益生菌在有效性上沒有足夠的科學證據，也沒有被監管機構（例如 FDA）批准用於任何醫療目的；相反它們被許可用於膳食補充劑。例如，非處方（over-the-count，OTC）益生菌被廣泛用於抗生素治療後幫助重建腸道菌群。

通常，胃腸疾病的減輕與使用 OTC 益生菌有關，很多情況下這與它們的抗炎特質有關。

但是，令人驚訝的是，近期研究表明它們確實可能有相反的作用53，這意味著有必要細緻研究。

重要的是，儘管人們正在研究益生菌，但是它們在癌症免疫治療中的角色仍未得到正確評估。不過，這並不代表新益生菌不會對癌症免疫治療有幫助，但是這些用作癌症治療的益生菌應該包括的是明確具有特定健康效應、安全性和有效性的的特定菌株（單個或聯合體）。

K.H.：傳統益生菌通常被用於儲存食品；因而，理論上，它們既沒有從人體微生物組中分離出來用於特殊目的，它們本來也不是正常菌群的必要組分。

此外，服用單一菌株並不能重塑通常在健康微生物組中能觀察到的多樣性，益生菌長期穩固的定植一直缺乏證據。

因此，在我看來傳統益生菌在臨床上最多是一般效果。從健康供體或治療響應者中分離出的合理設計後的微生物組合可能更為有效。

G.T.：接受免疫治療的病人不太可能從傳統商品化益生菌中獲益，並且因為它們能改變微生物組的組成和多樣性，誘發生態失調，所以它們可能會有副作用。然而，不少益生菌含有的細菌（例如雙歧桿菌屬）已經在試驗動物模型和癌症病人中被證實能增強免疫治療效果54。

使用單菌株或組合菌株的臨床試驗正在進行，並被初步認為能促進免疫治療36。一旦我們能鑑定出有益細菌種屬並闡明其作用機制，它們在患者中定植能力以及它們如何與現有微生物組相互作用，那麼這種細菌療法在增強免疫治療響應率上或有巨大潛力。

J.W.：益生菌是一寬泛概念，指的是活的微生物，被認為服用後可帶來健康益處55。當前 OTC 益生菌並未在癌症患者中進行大量試驗，甚至有證據顯示，患者報告服用了 OTC 益生菌後，可能有更低的微生物組多樣性以及免疫治療後有更差的預後56,57。

臨床前模型上的證據顯示，在結直腸癌模型中服用 OTC 益生菌與腫瘤發生的增強相關58。因此，應該提醒癌症患者，因為 OTC 益生菌可能無益，在癌症治療中可能要避免它。

但是，我們需要抓住機遇，開發基於新認識的經過合理設計的下一代益生菌，但要開發這樣的益生菌，我們必須要經過大量測試來確保有效性並驗證其功效。

L.Z.：儘管在公眾和全科醫師眼中，益生菌通常被視為營養品，它們能彌補抗生素、化療和放療後腹瀉產生的副作用。但是許多益生菌菌株和配方的結果卻並非像我們所預想的一樣58。

臨床前和回顧性研究似乎表明，使用抗生素會降低腸道菌群的 α 多樣性，損害免疫檢查點抑制劑的功效56。因此，我們需要評估個別微生物菌株是如何在腸道中定植的，還需要評價它們對於宿主代謝和免疫系統的影響。

這些研究需要在採用廣譜或非靶向的抗生素之前，在不同癌症型別患者的固有菌群背景下開展。

Q6：在您看來，這個領域仍然面臨哪些關鍵問題，最具爭議的是什麼？

B.B.F. 我認為在動物模型和人體上有足夠的初步證據顯示，微生物能影響癌症免疫治療。但是，還很多問題要解決。包括下面這些：

● 涉及到的機制是什麼？

● 哪些微生物會參與？

● 微生物產生的哪些分子來影響免疫治療？

● 我們能開發一個可靠的微生物檢測，用以鑑定哪些人會從生物製劑中獲益，哪些人無需生物製劑也會獲益嗎？

最後，所有這些資訊能否用於開發：

● 活菌雞尾酒療法；

● 能放心的給臨床上正接受免疫治療病人使用的微生物分子。

R.G.：對我來說，關鍵問題是所有這些是如何工作的？

另一個重要問題是它是如何隨時間改變的？微生物群落、宿主免疫系統和癌細胞中存在的三方互作不僅複雜而且是高度動態的。這或許意味著在疾病/治療過程中，我們需要不同的微生物組靶向方法。

在最近幾年我們獲得了巨量的資訊，然而對這些過程的理解方面我們可能僅抓了點皮毛。

K.H.：大量的研究鑑定出了不同的細菌，這些細菌都被認為能在癌症患者中提升免疫檢查點抑制劑的療效。

一個關鍵問題是，這些細菌是透過現有功能訊號通路增強免疫檢查點抑制劑，還是它們透過不同的機制但有同樣的表型。如果是現有代謝通路起作用，可以將功能上有冗餘的菌群聯用，來改善治療時使用單一微生物移植的不穩定的成功率。

G.T.：我認為我們未來的關鍵目標有下列這些：

第一，透過消除混雜變數，如生命早期接觸、生活方法和地理環境差異，我們需要能預測有利於抗腫瘤免疫的微生物組組成。

第二，我們需要鑑定出能調節抗腫瘤免疫微生物組的具體種屬和/或代謝通路及產物。

第三，我們必須闡明發生在宿主免疫系統和微生物組間互作的機制。

第四，我們應該擴充套件這些分析來理解腸道以外的屏障組織中的微生物組，來鑑定與腫瘤相關的微生物組的作用，來闡明微生物組中其它非細菌組分的作用，例如真菌、細菌、病毒和原生動物。

最後，一旦鑑定出單菌株或菌株組合，我們需要評價其在患者中的定植能力，在現有微生物群生態系統內其功能狀態上的共存能力。

J.W.：在我看來，有三個關鍵問題需要考慮。

首先，“完美的”腸道菌群是什麼樣的？並且，促進癌症免疫治療響應的完美微生物組是否也有助於預防癌症發生？甚至，這樣的微生物組能否增強疫苗的響應以及提高整體的免疫健康？

第二，對腫瘤微生物組的影響是什麼？並且我們能否針對於此預防癌症？

最後，我們如何協調微生物組的研究？

L.Z. 我認為在我所說的“免疫-腫瘤微生物學”領域中，有四個主要問題：

第一，我們如何在臨床上定義腸道生態失調並開發出用於其精準診斷的合適工具？

第二，腸道生態失調是晚期癌症的誘因和/或結果嗎？如果答案為是的話，這對於任何癌症都適用，還是僅在特定癌症型別中？

第三，腸道生態失調一般會造成癌症免疫治療的“原發性耐藥”嗎？

第四，我們能否干預與癌症相關的生態失調來治癒癌症？如果答案是肯定的，那麼這種治癒是短暫的，還是有一個長期影響？

參考文獻：

1.Taur Y., et al. Intestinal domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Clin. Infect. Dis. 55, 905-914.2.Bhatt AP, Redinbo MR, Bultman SJ. The role of the microbiome in cancer development and therapy. CA Cancer J Clin. 2017;67.3.Wang Y. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis. Nat Med. 2018;24.4.Gil-Cruz C. Microbiota-derived peptide mimics drive lethal inflammatory cardiomyopathy. Science (80- ). 2019;366.5.McQuade JL. Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer. Lancet Oncol. 2019;20.6.National Center for Complementary and Integrative Health. Statistics from the National Health Interview Survey. NIHhttps://www.nccih.nih.gov/health/statistics-from-the-national-health-interview-survey (2017). [Internet]. Available from: https://www.nccih.nih.gov/health/statistics-from-the-national-health-interview-survey7.He Y. Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nat Med. 2018;24.8.Riquelme E. Tumor microbiome diversity and composition influence pancreatic cancer outcomes. Cell. 2019;178.9. Pinato DJ. Association of prior antibiotic treatment with survival and response to immune checkpoint inhibitor therapy in patients with cancer. JAMA Oncol. 2019;5.10.Routy B. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science (80- ). 2018;359.11.Gopalakrishnan V. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science (80- ). 2018;359.12.Spencer CN. Abstract 2838: the gut microbiome (GM) and immunotherapy response are influenced by host lifestyle factors. Cancer Res [Internet]. 2019; Available from: https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-283813.Helmink BA. The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nat Med. 2019;25.14.Elkrief A. The negative impact of antibiotics on outcomes in cancer patients treated with immunotherapy: a new independent prognostic factor. Ann Oncol. 2019;30.15.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.govhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03341143 (2020). [Internet]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0334114316.Manfredo Vieira S. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science (80- ). 2018;359.17.Hill C. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11.18.Suez J. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat Med. 2019;25.19.Linehan JL. Non-classical immunity controls microbiota impact on skin immunity and tissue repair. Cell. 2018;172.20.Arthur JC. VSL#3 probiotic modifies mucosal microbial composition but does not reduce colitis-associated colorectal cancer. Sci Rep. 2013;3.21.Stevenson A. Host-microbe interactions mediating antitumorigenic effects of MRX0518, a gut microbiota-derived bacterial strain, in breast, renal and lung carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36.22.Lee C. NOD2 supports crypt survival and epithelial regeneration after radiation-induced injury. Int J Mol Sci [Internet]. 2019; Available from: https://doi.org/10.3390/ijms2017429723.Staley C. Durable long-term bacterial engraftment following encapsulated fecal microbiota transplantation to treat clostridium difficile infection. MBio. 2019;10.24.Derosa L. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29.25.Shono Y. Increased GVHD-related mortality with broad-spectrum antibiotic use after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in human patients and mice. Sci Transl Med. 2016;8.26.Anker JF. Multi-faceted immunomodulatory and tissue-tropic clinical bacterial isolate potentiates prostate cancer immunotherapy. Nat Commun. 2018;9.27.Vetizou M. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science (80- ). 2015;350.28.Geller LT. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science (80- ). 2017;357.29.Iida N. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science (80- ). 2013;342.30.Tanoue T. A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature. 2019;565.31.Patnode ML. Interspecies competition impacts targeted manipulation of human gut bacteria by fiber-derived glycans. Cell. 2019;179.32.McDonald D. American gut: an open platform for citizen science microbiome research. mSystems [Internet]. 2018; Available from: https://doi.org/10.1128/mSystems.00031-1833.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.govhttps://clinicaltrials.gov/show/NCT03341143 (2020). [Internet]. Available from: https://clinicaltrials.gov/show/NCT0334114334.Viaud S. The intestinal microbiota modulates the anti cancer immune effects of cyclophosphamide. Science (80- ). 2013;342.35.Pflug N. Efficacy of antineoplastic treatment is associated with the use of antibiotics that modulate intestinal microbiota. Oncoimmunology. 2016;5.36.Baruch EN. Abstract CT042: fecal microbiota transplantation (FMT) and re-induction of anti-PD-1 therapy in refractory metastatic melanoma patients - preliminary results from a phase I clinical trial (NCT03353402). Cancer Res [Internet]. 2019; Available from: https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-CT04237.Ma C. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science (80- ). 2018;360.38.Huang X-. Z. Antibiotic use and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a pooled analysis of 2740 cancer patients. Oncoimmunology. 2019;8.39.Suez J. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell. 2018;174.40.Wilson BE, Routy B, Nagrial A, Chin VT. The effect of antibiotics on clinical outcomes in immune-checkpoint blockade: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Cancer Immunol Immunother. 2020;69.41.Kaderbhai C. Antibiotic use does not appear to influence response to nivolumab. Anticancer Res. 2017;37.42.Pushalkar S. The pancreatic cancer microbiome promotes oncogenesis by induction of innate and adaptive immune suppression. Cancer Discov. 2018;8.43.Sivan A. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science (80- ). 2015;350.44.Batten M. Low intestinal microbial diversity is associated with severe immune-related adverse events and lack of response to neoadjuvant combination anti-PD1, anti-CTLA4 immunotherapy. Cancer Res [Internet]. 2019; Available from: https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2019-282245.Groza D. Bacterial ghosts as adjuvant to oxaliplatin chemotherapy in colorectal carcinomatosis. Oncoimmunology. 2018;7.46.Vetizou M, Trinchieri G. Anti-PD1 in the wonder-gut-land. Cell Res. 2018;28.47.Chalabi M. Efficacy of chemotherapy and atezolizumab in patients with non-small-cell lung cancer receiving antibiotics and proton pump inhibitors: pooled post hoc analyses of the OAK and POPLAR trials. Ann Oncol [Internet]. 2020; Available from: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.01.00648.Maleki, S. Combination of fecal microbiota transplantation from healthy donors with anti-PD1 immunotherapy in treatment-naïve advanced or metastatic melanoma patients. SITChttps://sitc.sitcancer.org/2019/abstracts/titles/index.php?filter=Clinical+Trial+In [Internet]. Available from: https://sitc.sitcancer.org/2019/abstracts/titles/index.php?filter=Clinical+Trial+In+Progress49.Matson V. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science (80- ). 2018;359.50.Smith PM. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science (80- ). 2013;341.51.Peled JU. Microbiota as predictor of mortality in allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2020;382.52.Routy B. The gut microbiota influences anticancer immunosurveillance and general health. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15.53.Koyama M. MHC class II antigen presentation by the intestinal epithelium initiates graft-versus-host disease and is influenced by the microbiota. Immunity. 2019;51.54.Shepherd ES. An exclusive metabolic niche enables strain engraftment in the gut microbiota. Nature. 2018;557.55.Litvak Y, Bäumler AJ. Microbiota-nourishing immunity: a guide to understanding our microbial self. Immunity. 2019;51.56.Gharaibeh RZ, Jobin C. Microbiota and cancer immunotherapy: in search of microbial signals. Gut. 2018;68.57.US National Library of Medicine. ClinicalTrials.govhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03353402 (2019). [Internet]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0335340258.Kaiser J. Fecal transplants could help patients on cancer immunotherapy drugs. Science (80- ) [Internet]. 2019; Available from: https://doi.org/10.1126/science.aax5960

原文連結：https://www.nature.com/articles/s41577-020-0374-6

作者 | B. Brett Finlay、Romina Goldszmid、Kenya Honda、Giorgio Trinchieri、Jennifer Wargo 和Laurence Zitvogel