全球基於乙肝病毒和肝細胞天然免疫之間的相互作用，是已知、已有在研新藥正處於臨床試驗當中。之前，我們我們談過，先天性免疫反應初期階段是誘導適應性免疫基礎，因此，醫藥學家解釋了基於這項靶點，即透過恢復或增強和適應性免疫相關的先天性免疫，有可能清除乙肝病毒感染。

乙肝全球週期靶點揭示，理解隱形含義，各步驟都可能產生新藥

當然，這項靶點開發的研究藥物，和人體自然感染乙肝病毒後歷經的免疫耐受期、免疫青春期、低複製期和再活動期有關。雖然，並非每一位感染者都會經歷上述4個階段，但是，存在這樣一個事實，即乙肝病毒就像是一種“隱形”病毒，當它在早期感染時，並不會誘發明顯的先天免疫反應，如I型和II型干擾素。並且，在很多的體外細胞與動物研究中證明，HBV急性感染中，靶細胞也就是肝細胞，無法透過已知的先天性免疫訊號來有效識別HBV。

前期也介紹過，preS/S-ORF編碼3種不同的包膜結構蛋白，分別是大（L）、中（M）和小（S）蛋白。preC/C-ORF編碼2種不同的產物：形成核衣殼蛋白外殼的核心蛋白（乙型肝炎核心抗原（HBcAg））和來自框內替代起始位點的前核心蛋白。此外，乙肝病毒依賴於蛋白P，它的作用是特殊逆轉錄酶（RT），透過RNA中間產物複製基因組DNA。

還有蛋白P由四個結構域組成：在負鏈DNA合成過程中與DNA引物共價連線的末端蛋白、一個耐突變的間隔區域、RT域和核糖核酸酶H（RNase H）結構域。乙肝病毒基因組進入肝細胞以後，進入細胞核核修復，就形成共價閉合環狀DNA（cccDNA），用來翻譯成HBV蛋白質，主要包括病毒聚合酶蛋白（Pol）、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒X蛋白（HBx），核心蛋白和前核心蛋白。

病毒核心顆粒形成以後，病毒DNA顆粒對HBV-pgRNA進行反轉錄，形成了環狀的部分雙鏈DNA基因組。最後，核心顆粒隨後與細胞膜中的hbsag相互作用，形成成熟的乙肝病毒顆粒，然後從受感染的肝細胞中釋放出來，感染其他細胞。那麼，什麼又是乙肝病毒的生命週期呢？成熟的HBV病毒，透過細胞膜上的牛磺膽酸鈉共轉運多肽受體（NTCP）進入肝細胞。

從病毒包膜釋放後，核衣殼被運送到細胞核，在那裡的基因組被修復，形成了共價閉合環狀DNA（cccDNA）。以cccDNA為模板，病毒的RNA被轉錄並輸出到細胞質中，在那裡它們被翻譯成乙肝病毒蛋白。此外，前基因組RNA（pgRNA）和聚合酶蛋白一起被核心蛋白包裝，病毒基因組透過pgRNA的反轉錄（RT）複製形成-鏈，然後部分合成+鏈。

成熟的核衣殼，可以被回收回細胞核以維持cccDNA庫，或者透過轉運（ESCRT）途徑所需的內體分選複合物，進行包被和分泌。而以上正是乙肝病毒的完整生命週期，當中的每一個步驟，都可能成為新藥開發靶點，全球當前正在開發的如核衣殼抑制劑、乙肝表面抗原抑制劑、乙肝病毒進入抑制劑等等都是從這些方向而來，但這些新靶點又與以往的恩替卡韋或替諾福韋酯（核苷酸類似物）抑制病毒週期的步驟是不同的。