小分子藥物發現與開發初創 Exo Therapeutics（以下簡稱為 “Exo”）正在透過靶向外位點解鎖 “不可成藥” 靶點。

美東時間 12 月 16 日，Exo 宣佈已經完成了 2500 萬美元 A 輪融資，本輪融資的投資方包括 Newpath Partners、諾華風險投資基金（Novartis Venture Fund）、Charles River Ventures（CRV） 和 6 Dimensions Capital。據瞭解，本輪所籌資金將會用於推進其 4 個臨床前管線進入臨床階段。

藥物脫靶毒性是當前藥物研發的一大難點之一。靶向酶活性的小分子藥物主要集中在一些傳統的催化位點上，通常產生的藥物特異性較低。為了解決特異性比較低的問題，David Liu 教授（劉如謙教授）和 Alan Saghatelian 教授的實驗室開發出了一個小分子酶抑制劑發現平臺，該平臺可以靶向酶的遠端結合位點（外位點），這克服了活性位點和變構調節劑所發生的競爭性結合和脫靶活性等問題，提高了配體特異性，並相應降低了副作用。

Exo 的技術平臺來源於 David Liu 實驗室，正在計劃將該平臺商業化，生產更具特異性的高效藥物。Exo 宣稱正在利用其專有的 ExoSight TM 平臺，開發能與外位點、獨特結合位點等結合的候選藥物管線。這些結合位點可以重新程式設計酶活性，併發揮精準且強大的治療效果。據瞭解，該團隊已經發現了一系列具有腫瘤治療潛力的高價值靶點。

David Liu 是 Exo 的聯合創始人兼科學顧問委員會的成員，2017 年入選《自然》“全球十大科學人物”。他是基因編輯領域的先驅，曾創辦了納斯達克上市公司 Beam Therapeutics、Editas Therapeutics 等；另外一位聯合創始人 Alan Saghatelian 是美國索爾克生物研究所的教授，一直從事代謝物和多肽分子藥物研發，並加速糖尿病領域新藥的開發；Exo 的執行長Michael Bruce 博士曾任職於輝瑞和 CRISPR Therapeutics 等公司，還曾負責全球第四個獲批的 TKI 抑制劑波舒替尼（Bosutinib）從臨床前開發到 IND 階段的開發工作。

圖 | 從左到右依次為聯合創始人 David Liu 、執行長 Michael Bruce 、聯合創始人 Alan Saghatelian

據瞭解，透過結合計算生物學、蛋白質工程和 DNA 編碼庫，Exo 可以針對之前無法成藥的 9400 種酶開發出候選藥物，其中一些酶在癌症和炎症中扮演著重要角色。

“從 cryo-EM（冷凍電鏡），到分子建模、DNA 編碼文庫，再到蛋白質合成等技術的融合，我認為所有這些東西使我們能夠以新的方式探索其中的某些酶和酶複合物。”Michael Bruce 在接受外媒 Endpoint News 採訪時這樣說。

Michael Bruce 指出，針對酶的活性部位開發藥物就像作用於一盞燈的開關，當你按下這個開關時，也關閉了酶的全部功能。

而外位點是一種更好的選擇，它是酶或其他蛋白質上遠離活性位點的二級結合位點。通常佔據酶或其他蛋白質的外位點，可以提高其活性。因為外位點遠離活性位點，所以結合競爭更少。外位點對酶催化的複合物更有特異性，可以避免級聯反應（cascading familial effect）。最後，靶向外位點也有利於科學家靶向酶的特定活性，而不會阻斷酶的其他功能。近年來，外位點作為潛在的藥物靶點已經成為生物醫藥研究中的熱門研究方向。

根據靶向酶外位點這一設想，David Liu 和 Alan Saghatelian 研發出了一種靶向胰島素降解酶的小分子抑制劑，這種藥物既可以降解胰島素，又可以降解胰高血糖素。關閉這種酶可以阻止胰島素降解，同時胰高血糖素不會受到影響。當靶向外位點時，這種酶可以只降解胰高血糖素，同時不會影響抗胰高血糖素活性。

對於本次融資，Newpath Partners 創始人兼執行合夥人 Thomas Cahill 博士表示：“David Liu 和 Alan Saghatelian 的基礎研究為 Exo 克服活性位點、特異性低等挑戰提供了完善的解決方案。”