如今，全球每年約有1750萬人死於心臟疾病，佔到了全部死亡人數30%。如何有效治療心臟疾病對人類的健康保證十分關鍵。而幹細胞療法相對於其他藥物治療有顯著的優勢，其治療本身沒有明顯副作用非常安全。全球已有多個幹細胞治療心臟疾病臨床研究專案正在開展中，那麼用於治療心臟疾病的幹細胞種類有哪些呢？他們的治療機制又是怎樣的呢？

發表在《細胞生理學與生物化學》雜誌上的一篇綜述給出了答案[1]，指出治療心臟疾病的幹細胞型別與機制及其改進策略。

（1）骨骼肌成肌細胞（Skeletal myoblasts）：在心臟再生領域中，骨骼肌成肌細胞是第一個在臨床前和臨床試驗中被測試的細胞型別。由於骨成肌細胞易於從自體肌肉組織活檢中獲得，骨成肌細胞在心臟細胞再生方面已被廣泛應用；

（2）骨髓來源的幹細胞（BMSCs）：是一個異質性群體，包括少量的造血幹細胞(HSCs)、內皮祖細胞(EPCs)和間充質幹細(MSCs)。2001年，報告的首例患者在心肌梗死後6天採用密度梯度離心方法，從骨髓標本中分離出自體骨髓來源單個核細胞進行了冠狀動脈內注射治療。結果顯示，當骨髓來源的單個核細胞移植3個月後，梗死區域顯著減少，區域收縮性和灌注性改善。

（4）心肌幹細胞和祖細胞（CSCs）：在一項臨床1期試驗(NCT00893360)中證實了CSCs的好處[2]，該試驗將心內膜心肌活檢組織生長的心臟幹細胞送入心肌梗死後左室功能障礙患者體內，可縮小梗死麵積，增加存活心肌數量，改善區域性收縮力和區域性收縮壁增厚。

(5) 胚胎幹細胞（ESCs）：到目前為止，已經建立了許多不同的體外方案來誘導ESCs向心肌細胞分化，但產生大量純的和成熟的心肌細胞仍然是一個挑戰。

(6) 誘導多能幹細胞（iPSCs）：遺憾的是目前人類iPSCs還沒有達到治療心血管疾病的臨床轉化。

近年來，越來越多的研究採用間充質幹細胞來治療心臟病。間充質幹細胞廣泛存在於人體多種組織中，包括骨髓、脂肪、臍帶、胎盤等等組織中。

科學研究已證實，間充質幹細胞可以分化為多種細胞型別，包括成骨細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞、胰島細胞和心肌細胞等。間充質幹細胞還被證實能夠移植到體內並轉化為心肌細胞、修復梗死心肌。動物研究表明，間充質幹細胞可以改善心肌功能。

備註：表格內容整理自Stem Cell Translational Medicine，具體專案資訊可以利用編號在clinicaltrials.gov網站上查詢

目前，全球範圍內有多個間充質幹細胞治療心臟病相關的臨床試驗登記註冊在clinicaltrials.gov網站上，具體適應症包括急性心梗和缺血性心臟病，還有一些臨床試驗使用間充質幹細胞來治療非缺血性疾病，例如蒽環黴素相關性心肌病。在這些臨床試驗中，絕大多數處在臨床II期。

國內，間充質幹細胞治療心臟病的相關臨床專案也有多個通過了備案。

幹細胞治療心臟病的機制

科學研究發現，幹細胞對損傷組織的修復能力主要有基於間接/旁分泌訊號和直接分化兩種機制。研究不同型別幹細胞控制心肌梗死組織再生的機制，對於治療心臟疾病的發展和改進具有十分重要的意義。

間接/旁分泌訊號機制

目前，人們普遍認為幹細胞介導的心肌細胞再生主要機制是可溶性因子的分泌。旁分泌訊號通路使幹細胞能夠透過啟用幾個訊號通路刺激周圍的心血管組織。移植的幹細胞與祖細胞可分泌轉化生長因子、血管內皮生長因子、基質細胞來源因子、表皮生長因子等生物活性分子進入管腔或血流。因此，這些細胞因子或細胞外小泡的釋放是一個系統事件，可以促進各種再生過程，如新生血管形成、內源性心肌細胞凋亡的減少、組織內源性祖細胞的啟用或有利於組織修復的細胞增殖。

事實上，一些研究表明，注入的骨髓來源的細胞不僅具有內皮細胞和平滑肌細胞的表型，而且還能轉分化為功能性心肌細胞，而另一些研究則反駁了這種說法。這兩種機制，轉分化和細胞融合都是可導致外周血和脂肪組織來源的幹細胞和祖細胞在體內轉化為心肌細胞。對於心臟幹細胞和祖細胞，關於它們在體內向心肌細胞分化能力的相關資料已經發表。

一方面，一些動物研究表明，這些細胞透過直接分化形成新心肌細胞。另一方面，發現幹細胞移植到小鼠心肌細胞後，轉分化和細胞融合的發生是相同的。

因此，從大量的體外和體內研究中獲得的資料表明，間接/旁分泌訊號是介導幹細胞治療有益作用的基本機制。

幹細胞治療心臟病的臨床研究及趨勢

近年來，全球範圍內有多個幹細胞治療心臟病的臨床研究專案註冊與啟動。針對心血管疾病領域的幹細胞藥物已經問世，更多的幹細胞新藥正在走來。

2011年，韓國FDA批准Pharmicellon公司（即FCB-Pharmicell）研發的自體間充質幹細胞藥物Cellgram-AMI上市，用於治療急性心肌梗死。該療法成為了全球首個利用自身骨髓間充質幹細胞製成的治療急性心梗的幹細胞藥物，給藥途徑為區域性冠狀動脈注射，每次注射費用為1800萬韓元（相當於10萬人民幣）。

2018年，FDA批准BioCardia公司CardiAMP細胞療法針對慢性心肌缺血（CMI）的臨床試驗器材豁免（IDE），使其成為利用CardiAMP細胞療法治療頑固性心絞痛（RA）的關鍵性臨床試驗。

這是一種自體骨髓衍生的單個核細胞製劑，旨在刺激人體在心臟病發作後心力衰竭的自然癒合反應。該療法目前已經進行到了III期臨床試驗階段，將在美國40箇中心招募多達260名患者，以評估有效性和安全性，比如評估其能否改善患者的存活率、運動能力和生活質量等。

展望

目前，許多臨床試驗結果都表明幹細胞對於治療各類心臟疾病都有著良好的效果，而且幹細胞療法在改善患者病情、延長患者壽命以及提高患者生活質量上都有著極大的潛力。不過，幹細胞治療心臟病走向臨床應用還需要解決許多問題以及克服未知的挑戰。相信隨著科技的快速發展，在不久的將來幹細胞治療心臟病可以造福更多患者。

參考文獻：

[1] MULLER P, LEMCKE H, DAVID R. Stem Cell Therapy in Heart Diseases-Cell Types, Mechanisms and Improvement Strategies [J]. Cell Physiol Biochem, 2030-2018, 48(6): 2607-55.

https://www.karger.com/Article/FullText/492704

[2]MAKKAR R R, SMITH R R, CHENG K, et al. Intracoronary cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): a prospective, randomised phase 1 trial [J]. The Lancet, 2012, 379(9819): 895-904.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673612601950