清華-IDG/麥戈文腦科學聯合研究院受麻省理工學院（MIT）麥戈文人腦研究院創始人麥戈文先生資助，成立於2011年，目標是凝聚神經科學與神經工程學科的優秀學者與研究生，建成世界一流的腦科學研究機構。與過去傳統意義上的細胞和分子層面的腦科學研究不同，本院的研究將專注於將最先進的工程科學技術的新發現和新進展應用到腦科學的研究中去，從而對如何理解大腦、重造大腦、保護大腦進行最為前沿的探索。

下面，讓我們一起來回顧他們2020年取得的科研成果。

1，姚駿研究組在《PNAS》發表合作論文報道雙相情感障礙發病機理的研究進展

2020年2月10日，《PNAS》以Latest Article的形式線上發表了由清華大學生命學院姚駿課題組和美國Salk Institute的Fred Gage課題組合作完成的題為Synaptotagmin-7 is a key factor for bipolar-like behavioral abnormalities in mice的研究論文，系統闡述了他們在精神疾病研究中構建的全新思路, 並報道了他們根據這一架構在雙相情感障礙發病機理研究中取得的進展，為該病發病機理的深入研究開闢了道路。

圖一. BD發病的樹狀機理假說和基於併發症對比分析的疑似分子篩選

圖一. BD發病的樹狀機理假說和基於併發症對比分析的疑似分子篩選

2，肖百龍課題組與生命學院李雪明課題組合作在《神經元》發文揭示機械門控Piezo離子通道的“門塞和閂鎖”門控機制

2020年3月5日，清華大學藥學院肖百龍課題組與生命學院李雪明課題組在神經科學領域權威學術期刊《神經元》（Neuron）線上刊登了題為《機械門控Piezo離子通道的“門塞和閂鎖”門控機制》的研究論文，揭示了Piezo通道利用類似門塞和閂鎖的作用原理對其胞內側離子通透路徑進行門控的精巧分子機制，並鑑定發現一種因缺失“門塞”結構元件而獲得機械超敏性的新型Piezo1剪下變體亞型。

該研究成果不僅有力促進了我們對Piezo通道如何將機械力刺激轉化為電化學訊號這一核心問題的理解，也將有助於對其功能性質的針對性改造與干預，為最終實現基於Piezo通道的生物技術開發，藥物發現以及疾病治療奠定基礎。

機械門控Piezo離子通道的的“門塞和閂鎖”門控機制示意圖

3，時松海教授和史航研究員課題組在《自然》（Nature）雜誌線上發表研究論文首次揭示了中心體調控哺乳動物大腦皮層神經前體細胞機械特性和分裂能力，進而影響大腦皮層的大小和摺疊的嶄新機制

3月25日，清華大學生命科學學院時松海教授和史航研究員課題組在《自然》（Nature）雜誌線上發表了題為“中心體的錨定調控神經前體細胞特性和大腦皮層的形成”（Centrosome anchoring regulates progenitor properties and cortical formation）的研究論文，首次揭示了中心體調控哺乳動物大腦皮層神經前體細胞機械特性和分裂能力，進而影響大腦皮層的大小和摺疊的嶄新機制。

該研究解決了長期以來關於放射狀膠質細胞內中心體特殊定位原因和作用的謎題，為研究神經前體細胞行為和皮層發育調控提供了全新的角度。另外，中心體相關的許多突變都和小頭症（microcephaly）緊密相關，然而該研究首次揭示了中心體蛋白突變導致大頭症的機制。更重要的是，人類CEP83雙等位基因突變會導致腦室體積增大，智力障礙和小兒腎消耗症，該研究為揭示人皮層形態和智力異常提供了重要線索。

圖1. 中心體的頂端膜錨定調控神經前體細胞機械特性和大腦皮層的大小及摺疊

4，清華大學祁海、鍾毅、上科大胡霽研究組合作在《自然》發表新發現：腦-脾神經環路直接調控疫苗誘導的抗體免疫應答

2020年4月29日，《自然》雜誌線上發表了清華大學免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組、清華大學IDG/麥戈文腦科學研究院鍾毅課題組的合作研究，題目為《Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation》（“受行為影響的腦活動調控體液免疫應答”）。該研究透過小鼠模型研究，發現了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經元到脾內的神經通路；這條通路選擇性地促進疫苗接種引起的抗體免疫應答，還可以透過響應行為刺激，對免疫應答進行不同調控。據作者介紹，這是迄今發現的第一條解剖學明確、由神經訊號傳遞而非內分泌激素介導的、中樞神經對適應性免疫應答進行調控的通路，指出了神經免疫學研究的一個新方向。

圖. 光啟用CeA/PVN中的CRH神經元引發脾神經活動

5，賈怡昌課題組發表研究論文在一個全新的漸凍症小鼠模型上首次提供了應激顆粒錯誤加工緻病的體內證據

張雪等的工作不但為ALS疾病研究提供了更為合理的疾病模型，同時首次在活體小鼠腦內追蹤應激顆粒加工過程，並提供了體內證據首次證實應激顆粒的錯誤加工是ALS致病的重要因素，他們的成果將為未來ALS疾病的致病機制和轉化醫學的研究提供理論依據和評價手段。

圖1. 體外培養的運動神經元中，突變的FUS蛋白更容易進入TIA1陽性的應激顆粒，影響其解聚。TIA1，應激顆粒的標記蛋白。C/+，雜合突變；C/C，純和突變。AS，亞砷酸鹽處理所施加的氧化應激；AS+1hr，解除亞砷酸鹽處理。白色箭頭指示TIA1陽性的應激顆粒。

6，歐光朔課題組發表文章揭示了分子馬達在纖毛內的離軸運動和功能

2020年4月27日，清華大學生命科學院歐光朔實驗室在The EMBO Journal雜誌發表了題為“纖毛內運輸驅動蛋白的適度離軸運動調控感覺纖毛的結構和功能”（ Optimal sidestepping of intraflagellar transport kinesins regulates structure and function of sensory cilia）的文章，報道分子馬達在纖毛內的離軸運動和功能。

觀察離軸運動需要成像系統能夠在活體細胞內，以毫秒的拍攝速度，分辨微管直徑24奈米區間內的側向位移。歐光朔研究組對分子馬達及貨物進行26複製熒光蛋白的功能性標記，與北京大學陳良怡實驗室合作，利用他們開發的海森-結構光照明顯微術，在模式動物線蟲的神經纖毛內實現了以5奈米的定位精度和3.4毫秒/幅的拍攝速度對由驅動蛋白介導的鞭毛內運輸（IFT）進行跟蹤觀察，記錄到驅動蛋白的離軸運動，表明力矩生成（圖1）。結合基因組編輯、啞鈴光鑷試驗系統以及電鏡技術，歐光朔研究組發現兩種驅動蛋白具有不同的力矩生成能力，協同運輸貨物分子，產生最適離軸運動。上調或下調驅動蛋白的離軸運動能力導致纖毛內雙聯體微管九次對稱性的異常和動物感覺行為的缺失。這項研究提供了分子馬達在活體動物內發生離軸運動的證據，闡明瞭力矩生成的生物學意義。

圖. IFT顆粒在纖毛內運輸軌跡

7，魯白教授和郭煒博士課題組發表系列文章報道原創抗體藥治療重大神經疾病

清華大學藥學院的魯白教授和郭煒博士團隊成員於5月23日在生物醫學1區雜誌《Theranostics》上發表論文，報道了一種針對神經退行性疾病的新策略，並基於該策略研發了一款原創抗體藥，嘗試治療最具挑戰的人類疾病：阿爾茨海默病(AD)。

該研究使用AD小鼠模型APP/PS1開展了嚴格的體內藥效試驗。首先他們檢驗了AS86是否能夠真正進入大腦並激活藥物靶點TrkB，研究發現AS86透過尾靜脈給藥，可顯著啟用海馬區TrkB及其下游訊號，其在血液和腦組織的半衰期長達6天以上，給藥2周後腦內還能維持最高劑量的30%。在APP/PS1小鼠的藥效實驗中，兩週一次進行AS86的長期尾靜脈給藥，給藥5個月後能夠挽救AD小鼠的”新物體識別”記憶缺陷，6個月後顯著改善AD小鼠的空間記憶損傷。組織學檢測發現AS86能夠增加AD小鼠突觸小泡蛋白的密度。值得注意的是，AS86並不能減緩Aβ病理發展，因此突觸修復和神經保護才是AS86的核心作用機制。總之，該研究展現出了TrkB啟用型抗體AS86在AD治療中的潛力，同時也提示該抗體藥物和清除Aβ的藥物聯用可能會達到更好的療效。

8，張偉課題組發表文章揭示了平行機械感受訊號通路介導果蠅產卵決策行為的神經機制

2020年7月9日，清華大學生命學院，IDG/麥戈文腦科學研究院張偉研究員在《Current Biology》雜誌上線上發表題為“Parallel Mechanosensory Pathways Direct Oviposition Decision-Making in Drosophila”的研究長文（https://doi.org/10.1016/j.cub.2020.05.076），報道了關於動物感知機械力神經機制的最新研究結果。

動物依賴特化的機械感受器官和神經元感知外界環境中的機械力訊號，如風，聲音，質地硬度等。黑腹果蠅利用唇瓣上的機械感覺毛判斷食物表面硬度，起始取食行為。多個機械敏感離子通道參與感知該過程中的質地硬度。除了取食硬度感知，果蠅選擇產卵地點時需要利用多個感覺器官，如足，唇瓣和產卵器判定產卵基質的硬度，並最終決定產卵決策行為。相較於取食過程中的硬度感知，產卵地點的質地硬度識別是一個更為複雜，且包含多個機械力感覺步驟的過程，但負責機械力感知的神經機制仍待詳細研究。

利用遺傳學篩選、行為學測定、光學成像以及功能性生理實驗，本研究鑑定了三條平行的機械力感受通路，分別表達不同的機械感受受體，最終介導果蠅選擇低硬度區域排卵，且該編碼機制完全不同於已報道的取食硬度感受機制模型。該研究有助於加深機械力感受分子和細胞機制的理解，促進解析神經編碼的複雜性，特別是為下游中樞神經系統訊號整合機制的探究奠定基礎。

圖：研究總結示意圖

9，歐光朔課題組發表文章揭示了遷移細胞中受體活性的空間調控機理

2020年6月8日，清華大學生命科學院歐光朔實驗室在《美國科學院院報》雜誌發表了題為“定向細胞遷移中受體活性被酪氨酸磷酸酶空間限制”（Spatial Confinement of Receptor Activity by Tyrosine Phosphatase During Directional Cell Migration）的文章，報道極性分佈的酪氨酸磷酸酶限制受體在遷移細胞尾部的活性。

細胞遷移廣泛參與個體發育和損傷修復等多種生理病理過程。細胞如何極化並實現定向遷移是細胞和發育生物學中的重要問題。歐光朔實驗室早期發現了保守的跨膜蛋白MIG-13/LRP12在神經細胞內決定了遷移方向（PNAS, 2013），闡明瞭該受體的胞內啟用途徑促進微絲細胞骨架在遷移細胞前導端的組裝 （Dev Cell, 2016）。然而，MIG-13受體均勻分佈在細胞膜上，如何將其在前導端不對稱的活化而在遷移細胞尾部失活，知之甚少。歐光朔實驗室綜合運用生化分析、遺傳篩選和活體成像方法，發現MIG-13受體被酪氨酸激酶SRC-1啟用，而被酪氨酸磷酸酶PTP-3失活，而內源的PTP-3蛋白特異的富集在遷移細胞的尾部，這樣抑制了受體在遷移細胞尾部的活化。在抑制次生前導端的形成方面，歐光朔實驗室於2020年7月3日在《細胞科學雜誌》發表的文章闡明膜骨架（spectrin）提供的物理機制阻止分叉狀微絲在細胞尾部的組裝。

圖1. 酪氨酸磷酸酶限制受體在遷移細胞尾部活性的模式圖

10，郭增才課題組發文報道皮層-丘腦功能性連線圖譜

2020年7月22日，清華大學醫學院、清華－北大生命科學聯合中心、清華-IDG/麥戈文腦科學研究院郭增才課題組在神經科學領域權威學術期刊《神經元》（Neuron）線上發表題為《繪製頂部皮層到丘腦的功能性連線圖譜》（Mapping functional connectivity from the dorsal cortex to the thalamus）的研究論文，構建了研究腦區間功能性連線的高通量方法，繪製了清醒小鼠頂部皮層區域到丘腦的功能性連線圖譜，發現了各皮層腦區對丘腦不同區域的因果性影響，確立了皮層-丘腦-皮層通路在大腦資訊處理中的重要作用。

該研究建立了光遺傳操控下對大量腦區電生理資料高通量採集、分析和展示的框架，為探究皮層-皮下腦區功能性投射提供了強有力的研究手段。該研究系統繪製了清醒小鼠皮層-丘腦功能性投射圖譜，展示了丘腦中複雜而普遍的皮層資訊整合，為深入認識皮層與丘腦之間的相互作用夯實了基礎，也為皮層-丘腦環路功能研究提供了新的方向。

圖 光遺傳抑制結合多通道電生理記錄示意圖

11，李寅青發表文章首次從多個角度為丘腦網狀核繪製出了一幅綜合圖譜

2020年7月22日，Broad Institute的Stanley精神疾病研究中心的 Joshua Levin、傅展燕以及麻省理工學院（MIT）的馮國平教授合作（清華大學的李寅青教授、墨西哥國立自治大學 （UNAM）Violeta G. Lopez Huerta 教授和Broad Institute的研究員Xian Adiconis為共同第一作者）在Nature雜誌上發表文章 Distinct subnetworks of the thalamic reticular nucleus ，首次從單細胞分子特性、神經元電生理特徵、區域性丘腦神經環路結構以及功能的角度為丘腦網狀核繪製出了一幅綜合圖譜。這幅新圖譜進一步地為我們揭開了丘腦網狀核的“神秘面紗”。

鑑於丘腦網狀核功能異常在孤獨症、精神分裂症、痴呆症和癲癇等疾病發病中的重要作用，這幅新圖譜將大大加深科學家們對丘腦網狀核異常參與的相關疾病發病機制的理解，併為以丘腦網狀核作為全新的潛在“效應靶點”的開發打下研究基礎。

圖 丘腦網狀核神經元的分子異質性具有非常獨特的特徵

12，張偉課題組發文報道動物觸覺感受被不同社交狀態調控的神經環路機制

2020年8月7日，清華大學生命學院，IDG/麥戈文腦科學研究院張偉研究員在《Nature Communications》雜誌上線上發表題為“A neural circuit encoding mating states tunes defensive behavior in Drosophila”的研究長文（doi:10.1038/s41467-020-17771-8），報道了關於動物觸覺感受被不同社交狀態調控的神經環路機制的最新研究結果。

動物依賴特化的機械感受器官和神經元來感知外界環境中的機械力刺激，並做出相應的行為反應。社交環境會顯著地影響動物對外界刺激的感受，同樣的機械力刺激在不同的社交背景下會觸發不同的感受和行為，但這其中的調控機制尚不清楚。本研究發現，觸碰果蠅翅膀會引起踢腿等防禦行為，這個行為是由翅膀邊緣的機械感受器介導的。有趣的是，雌性果蠅的這種防禦行為會受到其交配狀態的調製：在求偶時和交配中，防禦行為下降，以利於果蠅完成交配；而在交配後防御行為上升，以避免短時間內再次交配。同時，作者利用神經環路標記、行為學測定和鈣成像等生理實驗解析了不同交配狀態調控防禦行為的神經環路：位於果蠅腹神經索的Tmc-L神經元作為控制防禦行為的核心神經元，在求偶時和交配中受到上游神經元的抑制，而在交配後受到另外一群神經元的啟用（圖1）。該研究首次解析了觸覺感受被社交環境調控的神經環路機制，助於理解神經編碼的複雜性。

圖：研究總結示意圖

13，張偉課題組發文報道機械力調劑進食新機制

2020年9月9日，清華大學生命學院、清華IDG/麥戈文腦科學研究院張偉研究員課題組在《神經元》（Neuron）雜誌上線上發表題為“內臟機械感受神經元透過Piezo控制進食”（ Visceral Mechano-sensing Neurons Control Drosophila Feeding by Using Piezo as a Sensor）的研究論文，報道了關於機械感受產生飽腹感的神經機制的最新研究結果。

進食是一種非常複雜而又受到精細調控的行為。消化道時刻處於動態調節過程，人體可以“感受”到消化道不同部位的機械資訊，並對這些資訊做出及時的反應。例如，當進食到一定階段時，最先感受到由機械敏感神經元帶來的飽脹感；而長時間未進食時，由於腸胃排空所激發的機械資訊會帶來迅速的飢餓感。然而，這些感受背後的神經機制尚不清楚。該研究發現，機械敏感離子通道基因piezo的突變（piezoKO）會顯著影響果蠅的進食行為。與野生型相比，piezoKO果蠅會過量進食或者飲水，部分果蠅甚至會一直進食至嗉囊（功能與哺乳動物的胃相似）被脹破。作者進一步鑑定出大腦中一群表達piezo的神經元，它們在果蠅嗉囊壁上形成豐富的樹突結構，可以被嗉囊的脹大引起的張力啟用，從而在進食過程中實時檢測嗉囊的體積變化；失活這些神經元會導致進度進食，而啟用它們可以抑制進食。作者還發現，小鼠的Piezo1蛋白可以挽救果蠅piezo基因缺失導致的過量進食表型，提示機械力調節進食這一功能在進化上可能是保守的。

圖：研究總結示意圖

14，姚駿課題組發文報道雙相情感障礙躁狂產生的機理研究

2020年11月23日，《PNAS》以Latest Article的形式線上發表了由清華大學生命學科學院副教授、清華-IDG/麥戈文腦科學研究院研究員姚駿課題組、中國醫學科學院基礎醫學研究所許琪課題組和美國Salk Institute的Fred Gage課題組合作完成的題為Synaptotagmin-7 deficiency induces mania-like behavioral abnormalities through attenuating GluN2B activity的研究論文，闡述了雙相情感障礙（bipolar disorder, BD）躁狂情緒產生的機理研究進展。

姚駿課題組以Syt7 KO小鼠神經元和BD病人iPSC分化神經元為模型，詳細解析了Syt7與GluN2B-NMDAR之間的關係。課題組結合超高解析度顯微成像技術STORM和SIM、以及神經電生理技術，發現Syt7和GluN2B都位於突觸的邊緣活性區域（圖一A），Syt7作為突觸前的鈣感受器所觸發的神經遞質釋放能夠特異、高效地啟用突觸後的位置相對的GluN2B-NMDARs（圖一A）；當Syt7缺失或發生功能障礙時，這一邊緣區域的遞質釋放遭受阻礙，連帶導致突觸後GluN2B產生失活，從而發生抗抑鬱效應，促使躁狂情緒發生（圖一B）。本研究闡明瞭雙相躁狂發生的機理，揭示了ketamine類藥物對雙相抑鬱具有理想療效的原因，論證了GluN2B-NMDAR進行藥物研發可能是治療雙相抑鬱的較佳途徑。

圖. Syt7缺陷導致雙相躁狂的發生機理