在美國，超過200萬的嬰兒，兒童和成人患有先天性心臟病。現在，格拉德斯通研究所和加州大學舊金山分校（UCSF）的研究人員已經開始深入瞭解廣泛的基因和蛋白質網路如何在先天性心臟病的發揮作用。

格拉德斯通心血管病研究所所長，這項新研究的資深作者Benoit Bruneau說：“我們現在對在某些先天性心臟病中不適當地使用的基因有了更好的瞭解。這可能有助於我們掌握如何調節遺傳網路來預防或治療該疾病。”

先天性心臟病涵蓋各種心臟缺陷，從無症狀的輕度結構性問題到破壞或阻礙血液透過心臟的正常流動的嚴重畸形。少數基因突變與先天性心臟病有關，其中第一個被發現的基因是TBX5。 TBX5蛋白是一種轉錄因子-它控制數十種其他基因的表達。

Bruneau在過去的20年中一直在研究TBX5突變對發育中的心臟細胞的影響，主要是在小鼠中進行研究。在《Developmental Cell》上發表的新研究中，他和他的同事們轉向人類細胞，使用新穎的方法來追蹤TBX5突變時單個細胞中發生的情況。

從人類誘導的多能幹細胞（iPS細胞）開始，研究小組使用CRISPR-Cas9基因編輯技術使細胞中的TBX5突變，並開始誘使iPS細胞成為心臟細胞。隨著細胞變得更像心臟細胞，研究人員使用了一種稱為單細胞RNA測序的方法來追蹤TBX5突變如何改變成千上萬個個體細胞中哪些基因被開啟和關閉。

該實驗揭示了許多在TBX5突變的細胞中以較高或較低水平表達的基因。重要的是，並非所有細胞都以相同的方式響應TBX5突變。其中一些基因表達發生了巨大變化，而另一些則受影響較小。研究人員說，這種多樣性反映出心臟由許多不同的細胞型別組成的事實。

“有意義的是，某些疾病比其他疾病受到的影響更大，但這是人類細胞中首次顯示出這種多樣性的實驗資料。”Bruneau的團隊與計算研究人員合作，分析了受影響的基因和蛋白質如何相互關聯。新資料使他們勾勒出一個複雜且相互連線的分子網路，這些分子在心臟發育過程中協同工作。

“我們不僅提供了與先天性心臟病有關的基因清單，而且還提供了有關這些基因之間如何關聯的背景資訊，”研究發現，其中一些基因直接受TBX5作為轉錄因子的功能調控，而另一些則受不太直接的影響。此外，許多改變的基因與先天性心臟病患者的心功能有關，因為它們控制著心臟的節律和放鬆，並且此前研究發現這些基因中的缺陷會導致心臟結構缺陷。

資訊出處：

Study reveals networks of genes involved in congenital heart disease

原始出處：

Modeling Human TBX5 Haploinsufficiency Predicts Regulatory Networks for Congenital Heart Disease,Developmental Cell (2020). DOI: 10.1016/j.devcel.2020.11.020

https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(20)30929-1