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巨核細胞是一種胞體大、數量少的造血細胞，其產生的血小板對機體的止血功能極為重要【1】。除了產生血小板外，近年的研究發現巨核細胞還發揮著多種功能，如作為微環境成分調控造血幹細胞的靜息及參與機體的免疫調節等【2-4】。但是，不同的功能是由相同還是不同特性的巨核細胞來實現的仍然未知。同時，人多能幹細胞為血小板再生提供了新的來源，然而目前體外產生血小板效率仍然較低且功能不完善【5】。對人類巨核細胞早期發育的深入認知將有助於這些問題的解決。

2020年12月18日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）實驗血液學國家重點實驗室周家喜教授和石莉紅教授課題組聯合解放軍總醫院第五醫學中心血液病醫學部劉兵研究員課題組在Cell Stem Cell雜誌線上發表題為 Decoding human megakaryocyte development 的研究論文，揭秘了人類巨核細胞的起源與發育。

作者首先利用高通量10x Genomics單細胞轉錄組測序捕獲了人胚胎髮育早期卵黃囊和胎肝的巨核細胞群體，對比分析發現不同位點的巨核細胞在代謝特徵及細胞週期上存在顯著差異：卵黃囊巨核細胞呈現出更高的糖酵解特性，而胎肝巨核細胞則呈現出更高的增殖特性。隨後的研究發現，發育早期的巨核細胞是功能異質性的群體：包括血小板生成偏向、微環境支援及免疫基因富集等特性的巨核細胞亞群，提示巨核細胞不同的功能可能是由不同特性的亞群實現。擬時序分析顯示不同特性的巨核細胞經由不同的發育路徑產生，具有特異的轉錄調控網路。進一步的研究表明，CD41+CD42+CD14+能夠有效標識具有免疫特性的巨核細胞亞群，且在體外利用人胚胎幹細胞能夠誘導產生該亞群。透過整合分析體內、體外單細胞轉錄組資料，作者篩選鑑定到THBS1可以作為發育早期巨核細胞的標誌分子，且發現THBS1陽性的內皮細胞具有更高的巨核分化潛能，提示發育過程中巨核細胞命運可能在內皮細胞階段就已經出現偏向。

由於早期胚胎中巨核細胞的稀少及相關研究方法的匱乏，目前對其發育的認知主要侷限於形態學描述和在小鼠模型中的解讀，關於人胚胎髮育階段巨核細胞的分子特徵完全未知。該研究首次在單細胞尺度解析了人胚早期巨核細胞的異質性及發育規律，揭示了巨核細胞在不同胚胎造血位點的特徵差異。同時，該研究透過整合人胚及人胚胎幹細胞研究模型，發現巨核細胞的命運決定可能比之前的認知更早。這些發現對於人類巨核細胞發育的理解提供了新的視角，為體外血小板再生策略奠定了理論基礎。同時，巨核細胞的異質性提示其產物血小板也可能展現豐富多彩的異質性。血小板異質性的解析及其對生理和病理過程的調控，將會對諸多疾病的診斷和治療帶來深遠的影響。

中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）實驗血液學國家重點實驗室周家喜教授、石莉紅教授和解放軍總醫院第五醫學中心劉兵研究員是本文的通訊作者，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王洪濤助理研究員、博士研究生徐長祿、陳肖源、解放軍總醫院第五醫學中心博士研究生賀健及天津市中心婦產醫院楊華主任為本文的共同第一作者。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.006

製版人：十一

參考文獻

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[2] Zhao, M., Perry, J.M., Marshall, H., Venkatraman, A., Qian, P., He, X.C., Ahamed, J., and Li, L. (2014). Megakaryocytes maintain homeostatic quiescence and promote post-injury regeneration of hematopoietic stem cells. Nat Med 20, 1321-1326.

[3] Bruns, I., Lucas, D., Pinho, S., Ahmed, J., Lambert, M.P., Kunisaki, Y., Scheiermann, C., Schiff, L., Poncz, M., Bergman, A., et al. (2014). Megakaryocytes regulate hematopoietic stem cell quiescence through CXCL4 secretion. Nat Med 20, 1315-1320.

[4] Cunin, P., and Nigrovic, P.A. (2019). Megakaryocytes as immune cells. J Leukoc Biol 105, 1111-1121.

[5] Hongtao Wang, Cuicui Liu, Xin Liu, Mengge Wang, Dan Wu, Jie Gao, Pei Su, Tatsutoshi Nakahata,Wen Zhou, Yuanfu Xu, Lihong Shi, Feng Ma and Jiaxi Zhou* (2018).MEIS1 Regulates Hemogenic Endothelial Generation, Megakaryocyte Polyploidization and Thrombopoiesis in Human Pluripotent Stem Cells by Targeting TAL1 and FLI1. Stem Cell Reports.. 13;10(2):447-460.