撰文 | 王聰

線粒體（mitochondrion），是細胞的“能量工廠”，相當於細胞內的“發電廠”，線粒體內有一套獨立於細胞核的遺傳物質——線粒體DNA（mtDNA），人類線粒體DNA的長度為16569bp，擁有37個基因，編碼13種蛋白，這些蛋白都參與細胞的能量代謝。

在人類衰老和一系列疾病（如先天性代謝疾病、神經變性，以及癌症等）中，都涉及線粒體DNA（mtDNA）的表達改變，而線粒體DNA（mtDNA）的突變更是會直接導致數十種嚴重的遺傳疾病。

近日，德國馬普所和瑞典哥德堡大學的研究團隊合作，在 Nature 雜誌發表了題為：Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription 的研究論文。

研究團隊設計了一種可特異性靶向線粒體DNA（mtDNA）的口服抑制劑，小鼠實驗表明，該抑制劑具有強烈的抗腫瘤作用，在不影響健康細胞的情況下減緩腫瘤生長。實驗資料表明，該抑制劑作為First in Class創新抗癌藥物，具有很大的研究價值。

癌細胞不僅需要透過線粒體來獲取能量，而且還需要線粒體來支援其野蠻分裂繁殖所需的多種構造。

之前靶向線粒體的癌症治療嘗試，往往會導致嚴重的副作用，因為線粒體也在維持正常細胞功能中發揮關鍵作用。

由於癌細胞處於不受控制的瘋狂分裂之中，因此，癌細胞必須不斷複製創造出新的線粒體。

之前的研究發現，快速分裂的細胞（例如癌細胞）非常依賴線粒體DNA（mtDNA）形成新的功能性線粒體，因此，研究團隊不再直接靶向細胞內已存在的線粒體，而是選擇靶向線粒體DNA的轉錄，這一轉錄過程對於形成新的線粒體和產生能量至關重要。

研究團隊使用了高通量重組體外轉錄測定系統來鑑定抑制線粒體轉錄的化合物，發現並改良了一種名為IMT1B（LDC203974）的小分子抑制劑，能夠特異性靶向人類線粒體RNA聚合酶（POLRMT），從而抑制線粒體轉錄（IMT）。

研究團隊在各種癌細胞系中進行了測試，發現該抑制劑能夠導致其中約三分之一的細胞活力大幅下降，而且該小分子抑制劑對人外周血單核細胞或人肝細胞沒有毒性。

IMT1B（LDC203974）的分子結構

體外實驗效果顯著，為了進一步驗證該抑制劑的效果，研究團隊在卵巢癌和直腸癌小鼠模型中進行了實驗。

實驗結果表明，經過治療的小鼠模型的腫瘤體積明顯減少，此外，每天一次的口服藥物治療，連續治療四周後，沒有出現肝臟或腎臟毒性，貧血或其他嚴重副作用的跡象。

總的來說，這項研究表明，靶向線粒體DNA（mtDNA）是可行的癌症治療策略，證明了這種新穎的癌症治療方法可在動物模型中起顯著作用，研究團隊表示將進一步開發抑制劑以用於治療人類癌症。

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-03048-z