“糞菌移植”

“糞菌”？是神馬？是便便嗎？相信我，你沒看錯！便便也能治病救人！

其實人們在很早以前就已經意識到了腸道對於健康的重要性，西方醫學之父希波克拉底曾說過：“所有疾病，始於腸道（All disease begins in the gut）”。早在2018年11月，Nature Medicine曾發表過病歷報告證明糞菌移植對免疫治療相關併發症有著良好的治療效果。同年，Science雜誌又連發三篇重磅文章，聚焦腸道微生物對腫瘤免疫治療的重要性。

那麼由此聯想到糞菌是否也能克服對免疫治療的抗性呢？近日，以色列團隊在Science上帶給了我們答案。研究報告顯示糞菌移植可促進PD1抑制劑治療難治性黑素瘤患者的臨床療效。試驗中10例被移植糞菌的患者，有3例實現部分緩解（PR），其中一例還是完全緩解（CR）。

“糞菌移植”（FMT）

顧名思義，就是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內，重建新的腸道菌群，從而實現腸道及腸道外疾病的治療。目前抗PD1免疫療法在轉移性黑色素瘤患者中的完全緩解率（CR）為10-20%，但是大多數患者對PD1抑制劑不敏感，許多部分緩解（PR）的患者最終也疾病進展。為了克服抗PD1療法的抗性，科學家們已經進行了廣泛研究，其中最有前途的進展之一就是腸道菌群的調節。雖然目前沒有特定的菌群可以對免疫療法產生明顯的臨床效果，但是借用免疫應答良好的宿主腸菌進行糞菌轉移可以產生令人鼓舞的臨床療效。

實驗設計與結果

基於這些資料，研究者們設計了一項I期臨床試驗（NCT03353402），試驗包括2名糞菌捐贈者（接受抗PD1治療後完全緩解至少一年）以及10名糞菌接受者（被診斷為轉移性黑色素瘤並進行過抗PD1治療）。意在證明糞菌移植聯合免疫治療的療效及安全性。

圖A：實驗設計步驟

實驗結果表明接受1號捐贈者糞菌的5位患者中（以下簡稱組1），有3位患者達到PR，其中1位甚至達到CR。並且無進展生存期（PFS）超過了6個月。而接受2號捐贈者的5位患者（以下簡稱組2）腫瘤均未明顯縮小。（圖B）

圖B

糞便16S rRNA基因測序分析表明，所有糞菌接受者治療後腸道菌群組成均與基線顯著不同。（p=0.02, FDR=0.05）

組1和組2治療前微生物群組成之間無統計學顯著差異（p = 0.36，FDR = 0.45）；且治療後組1中3名腫瘤明顯緩解的患者與其他2名無緩解的患者微生物群組成的也無明顯功能或代謝差異。（圖1）

圖1：兩組之間移植前後患者腸道菌群的變化

研究者認為可能是樣本過小導致。如果擴大樣本容量，那麼也許兩組之間沒有顯著差異，也可以會找到更適合糞菌移植接受者的特徵。

儘管如此，本次臨床試驗已經證明了難治性轉移性黑色素瘤患者聯合CR患者的糞菌和重新誘導抗PD-1治療是安全可行的，並且研究資料超出研究團隊預期的30%客觀緩解率，具有重要的潛在臨床意義。

這些發現支援透過調節腸道菌群來克服對免疫療法的抵抗力的概念，也對繼續向腸道菌群方向探索有著重要影響。

重建腸道微生態，我們要做什麼？

為什麼說腫瘤複雜難治？是因為腫瘤的複雜性不僅僅體現在腫瘤的進化、異質性特點，更有人體自身的免疫細胞、腸道菌群等參與其中。因此，治療不僅僅是藥物的事情，正常作息和規律、適當的飲食，對保證人體腸道菌群的生態完整也很重要！而單一補充益生菌肯定不能維持腸道最佳的平衡狀態，更何況市面上的益生菌公司多如牛毛，魚龍混雜。吃到嘴裡的東西，如果出現質量問題，後果不堪設想！想想當年的XX奶粉（驚恐臉）……因此，保持均衡飲食是最好的選擇!

01 避免飲食太單一

所以蛋白質、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉類……均衡搭配，更可能養出多樣化的菌群和平衡強大的免疫系統。

02 重視膳食纖維的補充

因此除了攝入足量的蔬菜水果，建議主食粗細搭配，注意增加全穀物和雜豆類食物。

中國營養學會丨推薦

低能量 1800 kcal 膳食中膳食纖維為 25g/d；中等能量膳食 2400 kcal 為 30g/d；高能量膳食 2800 kcal 為 35g/d 。

03 儘量避免使用抗生素

抗生素會抑制或消滅腸道內的有益或有害菌群，引起腸道菌群失衡。這是導致腸道菌群失調症最常見的原因。

04 多運動，以防腸道動力異常

運動不足會影響腸道動力，腸道動力存在障礙時，食物推進速度減慢，細菌在腸道內滯留時間過長、大量繁殖，也會造成腸道菌群失調。

05 暢情志，慎起居

腸道也是情緒器官，要注意調暢情志，怡情養性，保持心情舒暢,及時減壓，適當放鬆自己。

起居規律，不熬夜晚睡，養成規律的生活習慣。

參考資料：

Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, Adler K, Dick-Necula D, Raskin S, Bloch N, Rotin D, Anafi L, Avivi C, Melnichenko J, Steinberg-Silman Y, Mamtani R, Harati H, Asher N, Shapira-Frommer R, Brosh-Nissimov T, Eshet Y, Ben-Simon S, Ziv O, Khan MAW, Amit M, Ajami NJ, Barshack I, Schachter J, Wargo JA, Koren O, Markel G, Boursi B. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2020 Dec 10:eabb5920. doi: 10.1126/science.abb5920. Epub ahead of print. PMID: 33303685.