責編 | 酶美
為了應對病原體入侵，T細胞在受到其抗原受體 (TCR) 及其他環境訊號刺激下能迅速重程式設計中心碳代謝以最大限度地獲取和利用能量，為T細胞的生長、分化、免疫調節和防禦功能做好充分準備【1-2】。糖酵解、戊糖磷酸途徑(PPP)、三羧酸迴圈和脂肪酸氧化 (FAO) 作為核心的代謝途徑，能將環境中的營養物質轉化成碳源及化學能，這些中心碳代謝還能與各種特殊代謝途徑相互聯絡，包括多胺生物合成【3】。多胺是一種普遍存在於所有生物體內的重要的多陽離子代謝物。多胺穩態的破壞可影響多種細胞功能，包括轉錄、翻譯、氧化還原平衡和線粒體穩態。大量證據表明，多胺穩態在細胞環境中受到嚴格調控，參與炎症性及自身免疫性疾病，在免疫調節和防禦中起著關鍵作用【4-6】。
因此，為更好地揭示免疫細胞中多胺穩態的調節，併為治療炎症性疾病及自身免疫性疾病提供切實合理的方法，2020年12月16日，來自美國俄亥俄州立大學Nationwide Children’s Hospital研究中心的Ruoning Wang課題組在Science Advances上發表了題為De novo synthesis and salvage pathway coordinately regulate polyamine homeostasis and determine T cell proliferation and function的研究文章。
該課題組基於前期研究基礎上發現的多胺在T細胞活化後會明顯升高【7】，在本研究中採用T細胞特異性的ODC（多胺從頭合成的限速酶） 敲除小鼠模型，首先在體外驗證了ODC敲除能抑制T細胞的增殖及存活，抑制T細胞從G0/G1到S期的細胞週期轉變，並抑制Th1/Th17分化而促進iTreg分化。此外採用ODC抑制劑，二氟甲基鳥氨酸（DFMO）同樣能抑制T細胞的細胞週期及細胞增殖。然而在體內實驗中，單純ODC敲除模型及藥物抑制均不能改變T細胞功能，暗示從體迴圈中吸收的多胺可能透過補償途徑彌補從頭生物合成的損失而發揮效應作用從而支援T細胞的增殖及功能。進而研究者們採用AMXT1501，一種新型的能夠抑制多胺吸收的親脂性多胺類化合物，經過體外一系列實驗驗證後，將該藥物與ODC基因敲除模型或DFMO聯合作用後則能有效保護小鼠多發性硬化（EAE）的疾病進展 (圖1)。表明透過聯合抑制多胺的攝取及其生物合成途徑，則能有效重程式設計T細胞的在體功能。
圖1：Polyamine(多胺)從頭合成/挽救途徑及抑制劑
為進一步研究多胺生物合成的碳源，研究者們採用碳13分別標記的最有可能成為多胺來源的精氨酸、谷氨醯胺、脯氨酸，發現精氨酸是多胺的主要的碳供體 (圖2)，谷氨醯胺是支援T細胞多胺生物合成的次要碳供體，繼而在採用條件性培養的T細胞中，研究者們發現T細胞啟用中一個連線精氨酸分解代謝和多胺從頭生物合成的代謝軸在調節細胞功能方面發揮的重要作用。總之，該研究證實了多胺在T細胞中作用及其生物代謝過程，為治療炎症性疾病和自身免疫性疾病提供創新性的方法。
圖2: Polyamine(多胺)的生物合成的碳源
俄亥俄州立大學的博士生吳若晗，Nationwide Children’s Hospital研究中心的博士後陳緒勇, 康思雯為該論文的共同第一作者，Ruoning Wang為通訊作者。該論文是Ruoning Wang課題組在代謝領域的又一重要進展，此前Bioart曾報道Nat Metab/肌酐在葡萄糖受限情況下可作為CD8+T細胞的替代效能源。
原文連結：
https://advances.sciencemag.org/content/6/51/eabc4275
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參考文獻
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