氙氣（Xe）是一種重要的惰性氣體，129Xe（天然丰度26.4%）具有優越的核磁共振性質，如化學位移範圍寬、對周圍環境敏感、超極化後靈敏度可提高104倍等。近些年來基於氙的核磁共振成像展現了較好潛力，透過發展有效的氙結合主體可望實現高靈敏和特異性的生物檢測。然而，氙缺乏明顯結合位點，結合驅動力主要依賴於範德華作用，實現高效結合挑戰性大。目前報道的能夠結合氙的主體分子主要以葫蘆脲和穴番等共價大環化合物為代表，具有合成簡便、易於模組化和動態可逆特性的組裝主體非常少見。

王其強研究員團隊一直從事大環超分子化學與超分子催化研究。前期他們發展了一類四氨基雙硫脲多功能手性大環，實現了底物誘導組裝的仿酶協同不對稱催化（Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 2623-2627，點選閱讀詳細）。作者設想在先前報道的大環中引入額外的脲羰基位點，透過與硫脲基團間的多重互補氫鍵作用，構築穩定的大環組裝體。依此設想，他們從手性環己二胺出發，經過幾步簡單轉化，以71%成環產率高效合成了手性雙脲-雙硫脲大環M，並便利地實現了克級量製備（圖1）。

圖1. 手性雙脲-雙硫脲大環M與二聚組裝膠囊M2的結構

單晶X-ray衍射顯示，雙脲-雙硫脲大環採取碗形構象，兩個大環分子十字交叉互扣，透過四重C=O∙∙∙H–N分子間氫鍵組裝形成二聚膠囊結構。值得指出的是，硫脲單元採取反常的syn-anti 構型，在組裝體上、下底部形成兩對平行的C=S∙∙∙H-N分子內氫鍵，進一步鎖定大環分子的碗形構象。同時，多個苯環間的相互交錯堆積提供了額外穩定化作用（圖2）。透過上述方式，二聚膠囊形成一個完全閉合的空腔，並在晶體中顯示了兩種不同大小的空腔結構（72 Å3和36 Å3）。作者分析發現，兩種空腔結構的差異是由於膠囊中部硫脲單元處的曲面拱起程度不同造成的，表明大環分子骨架具有較大柔性。

圖2. 二聚膠囊M2的晶體結構

作者透過一系列核磁研究發現，大環分子在溶液中如(CDCl2)2中形成了與晶體中相似的二聚膠囊結構。二聚組裝後大環分子對稱性由D2降低為C2，核磁譜圖上顯示了兩組強度相等的訊號峰（圖3）。二維交換譜顯示兩組質子間存在位置交換，表明硫脲基團能夠發生syn-anti 構型的翻轉。由於在組裝體內部多個構型鎖定的硫脲基團同步翻轉很難實現，作者推斷位置交換是透過二聚膠囊解組裝-再組裝的機制完成的。變濃度核磁和等溫量熱滴定顯示二聚膠囊具有良好的熱力學穩定性，二聚結合常數高達(1.9 ± 0.3) × 104 M-1。

隨後作者開展了氙氣的結合研究。在溶液中鼓入氙氣後，氫譜上出現了一組全新的更加尖銳的訊號，併發生了顯著的化學位移變化（圖3）。作者認為這表明二聚膠囊相當柔性，能夠透過自身結構的調整適應氙的包合，顯著有別於傳統的剛性共價大環主體。129Xe NMR也顯示類似的慢交換過程，包合氙的訊號顯著高場位移（Δδ = −53.4 ppm）。氫譜測定顯示二聚膠囊對氙的結合常數為99 ± 4 M-1，顯著優於已有的組裝體（16 M-1）。利用上述獨特的位置交換過程，作者進一步透過變溫核磁研究發現，氙氣結合後二聚組裝體在動力學上也變得更加穩定，表明氙誘導產生了一個更加緊密的組裝體結構。

圖3. 氙氣包合前後的1H NMR和129Xe NMR

最後，作者獲得了兩種結合氙氣的二聚膠囊晶體結構。儘管晶體空間群不同，兩種結構中氙原子均被二聚膠囊完全密閉包合，顯示非常契合的空腔佔有率（51-61%）和很高的晶體學佔有因子（0.85和0.94），表明二聚膠囊與氙形成非常有利的結合。氙原子與周圍兩個大環骨架上的多個碳、氫和氮原子保持範德華接觸。同時，包合氙後二聚膠囊的空腔體積增大（69-81 Å3），再次顯示二聚膠囊具有動態的柔性結構和自適應包合氙的能力。

圖4. Xe ⊂ M2的晶體結構

這一成果近期發表在Nature Communications 上，聶世歆和郭豪為共同第一作者。文章發表後被選為編輯亮點（Editors' Highlights）。該項工作得到了國家自然科學基金委和中國科學院的資助。

Xenon binding by a tight yet adaptive chiral soft capsule

Shi-Xin Nie, Hao Guo, Teng-Yu Huang, Yu-Fei Ao, De-Xian Wang, Qi-Qiang Wang

Nat. Commun., 2020, 11, 6257, DOI: 10.1038/s41467-020-20081-8

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王其強

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