前言

自新冠肺炎疫情爆發以來，頻繁的看到部分新冠肺炎病人的病情突然加重，甚至死亡的現象，這就是免疫系統反應過度造成的細胞因子風暴症狀（cytokine storm）。除了新冠病毒，研究表明，細胞因子風暴也是SARS、埃博拉病毒等多種感染性疾病的奪命殺手。細胞因子風暴也叫免疫風暴，機體感染病原體後，機體會分泌大量多種細胞因子，讓免疫系統霎時間火力全開。如果免疫系統戰勝病毒，病人很快就會痊癒。反之戰敗，此時的免疫系統就好像一整支敢死隊，敵人已兵臨城下，面對極其兇猛的進攻，自身的死亡難以避免，為了避免給機體造成更多的傷害，此時的免疫系統整裝待發，召集整個身體的後備力量，釋放各種細胞因子，拼盡全力與病毒最後一搏，為了降低體內的病毒含量，寧願以犧牲自己為代價。於是細胞因子風暴開始了，最後引起身體全身性炎症反應，可造成多種組織損傷，多種器官衰竭甚至死亡。因此從某種程度上說，細胞因子風暴對人的傷害甚至超過了病毒本身對人體的傷害。

2020年12月3日，新英格蘭（NEJM）醫學雜誌發表了篇名“Cytokine Storm”的最新綜述文章，本文的通訊作者是CAR-T細胞療法的創始人之一、全球生物製藥領域最具影響力的賓夕法尼亞大學終身教授Carl H. June，文中詳細介紹了細胞因子風暴的臨床表現、病理生理特徵以及細胞因子風暴的治療策略等。

細胞因子及其功能

細胞因子是免疫細胞及組織細胞分泌的在細胞間發揮相互調控作用的一類小分子可溶性多肽蛋白，參與細胞傳導和相互作用。細胞因子種類繁多，已經發現200餘種人細胞因子，可分為白細胞介素（IL）、集落刺激因子（CSF）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）、趨化因子等。細胞因子作用方式有3種，分別是自分泌方式、旁分泌方式、內分泌方式。自分泌方式作用於分泌細胞自身（白細胞介素-2，IL-2），旁分泌方式對鄰近細胞發揮功能（白細胞介素-12，IL-12），內分泌方式指的是少數細胞因子透過迴圈系統對遠距離的靶細胞發揮作用（腫瘤壞死因子，TNF）。細胞因子具有多效性、重疊性、協同性和拮抗性等多種功能特點。細胞因子作為一把“雙刃劍”，一方面調控固有免疫和適應性免疫應答，發揮抗感染、抗腫瘤等功能，另一方面引發細胞因子風暴綜合徵，導致多器官損傷，甚至器官衰竭而死亡。

細胞因子風暴及其臨床表現

細胞因子風暴與多種傳染性和非傳染性疾病有關，細胞因子風暴相關的炎症始於區域性組織，透過血液迴圈波及全身，表現為肌肉疼、精神不振、噁心、頭暈、發燒等輕度類似流感類的急性炎症症狀，動員全身力量抵抗病原體免疫。然後，失調的炎性細胞因子/趨化因子將會引起大規模的炎症級聯反應，當風暴來襲時，單器官或者多器官系統炎症反應過度，如肺部症狀（肺炎，肺水腫，低氧血癥、 ARDS）、肝部症狀（肝腫大、肝損傷、肝衰竭等）、腎部症狀（腎功能衰竭等）、淋巴系統症狀（貧血、凝血障礙、淋巴結病等）、神經系統（癲癇、精神錯亂等）、心血管症狀、消化系統症狀等（圖1），甚至造成多器官衰竭，危及生命。

圖1|細胞因子風暴的臨床表現。在細胞因子風暴中可以觀察到廣泛的臨床和實驗室異常。 但是，所有病例均涉及迴圈細胞因子水平升高，急性全身性炎症症狀和繼發器官功能障礙（通常是腎，肝或肺）。 ARDS表示急性呼吸窘迫綜合徵，CRP 表示C-反應蛋白，VEGF表示血管內皮生長因子（來源：N Engl J Med）

細胞因子病理生理特徵

在免疫應答時，免疫細胞分泌大量的細胞因子，細胞因子轉而刺激免疫細胞。在正常生理狀態下，這一正反饋環路受機體調控。然而，調控失靈後，體內大量產生多種細胞因子，過量的細胞因子導致異常的免疫應答。細胞因子風暴可發生多種疾病，如ARDS、SARS、流感、敗血症、超敏反應、免疫缺陷病等疾病（圖2）。

圖2|細胞因子風暴的病理生理特徵。細胞因子風暴可能會導致錯誤識別（例如超敏反應），免疫逃逸的無效識別，錯誤的反應導致過度的效應反應以及過量的細胞因子的產生（例如CAR-T細胞療法）），免疫逃逸導致的無效反應（例如敗血症），無法終止或者恢復體內穩態或無法恢復穩態（例如HLH）。框內顯示了可以抑制訊號傳導途徑的藥物例項（來源：N Engl J Med）

細胞因子風暴涉及的T細胞亞群

適應性免疫系統由B細胞和T細胞組成。根據細胞因子風暴中發揮功能不同，將T細胞劃分成多個亞群 (圖3)。Th1和Th2是效應T細胞，但也具有免疫調節作用。1型輔助性T細胞（Th1）和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）主要負責宿主的抵抗病毒感染功能。Th1細胞負責募集巨噬細胞，而2型輔助T細胞（Th2）負責募集嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞，9型輔助T細胞（Th9）負責募集肥大細胞，而17型輔助T細胞（Th17）細胞募集嗜中性粒細胞。Th1型炎症反應通常發生在細胞因子風暴期間，Th1細胞產生大量的干擾素，誘導超敏反應，啟用巨噬細胞，是防禦細胞內病原體的必要條件。引起細胞因子風暴的原因是T細胞過度啟用，如CAR T細胞和抗CD28抗體治療，臨床試驗表明啟用的T細胞有能力引發細胞因子風暴。表1列出了細胞因子風暴中各種細胞因子、趨化因子等的來源和功能。表2中列舉了不同情況下的細胞因子風暴的病理驅動因素和治療方法，如CAR-T治療引發的細胞分子風暴，主要的驅動因子是巨噬細胞、CAR-T細胞、IL-6和IL-1β，利用抗IL-6抗體以及糖皮質激素可以有效治療CAR-T引起的細胞因子釋放綜合徵（CRS）。新冠肺炎產生的細胞因子風暴的機制尚未知，目前主要採用糖皮質激素進行緩解症狀。

表2 細胞因子風暴的臨床原因，病理驅動因素和治療方法（來源：N Engl J Med）

總結

細胞因子介導的炎症反應是清除病原體過程不可或缺的一步，然而病毒誘導了過度的炎症反應，即細胞因子風暴，導致了多器官衰竭而死。目前，對於新冠病毒如何影響宿主防禦，導致嚴重病理的分子和細胞機制尚不清楚，目前臨床應用最多且最有效的輔助治療藥物仍為糖皮質激素。糖皮質激素非特異性的抑制炎症反應，然而長期使用激素的副作用明顯，糖皮質激素的臨床應用目前仍處於摸索階段，存在較大的隨意性和不確定性。新冠病毒誘發的細胞因子風暴的機制仍需進一步研究。然而，幸運的是，Moderna公司於11月30日宣佈，其基於mRNA技術的新冠候選疫苗mRNA-1273已經完成為了3期臨床試驗的主要資料分析。多個抗體治療重症新冠肺炎的臨床試驗也在緊張的進行中。

參考文獻

1.Fajgenbaum D, and June C. Cytokine Storm[J]. N Engl J Med 2020; 383:2255-2273