《愛在羅馬》

作者 | Jim Kozubek

翻譯| 沈曉彥

改寫| Yael

審校 | 酷炫腦主創&小注

我們能否更改表觀遺傳密碼，讓衰老細胞時光倒流、回覆正常可塑性呢？

十八世紀的詩人和哲學家歌德（Johann Wolfgang von Goethe）認為，生命根植於原型（archetypes）或者模型（models），並在其指引下發展。生命卻又如此複雜多變，令他著迷。某日，他面對著樹葉深思冥想時，突然冒出了近似進化論雛形的想法：植物不是被創造然後“固定在預先給定的形態”，而是如他後來所寫，具有“巧妙的遷移性和可塑性，能生長並適應各種各樣的環境”。

20 世紀早期一次對基因遺傳法則的重新發掘顯示，有機體無法透過與環境互動來習得或者獲得可遺傳的特性，但未能解釋生命如何改變形態，令歌德著迷的可塑性又從何而來。

有位博學的英國生物學先驅提出了一種有機體適應環境的機制，顛覆了早期進化生物學領域。康拉德·哈爾·沃丁頓（Conrad Hal Waddington）獲得“最後的文藝復興生物學家”之名，很大程度上歸功於他的“表觀遺傳地景”（epigenetic landscape）概念——他在 1940 年首次提出這個隱喻，來闡明他關於有機體如何調控自身基因表達以應對環境的誘因或壓力，從而走上不同的發展道路的理論。

事實說明他確實發現了些什麼：這個名詞提出後幾年，人們發現一種碳氫小分子——甲基，可以新增到 DNA 或者儲藏 DNA 的蛋白質上，並改變基因表達。改變基因表達的影響重大，人體所有細胞的基因都相同，卻能有多樣形態和功能的原因，就是控制基因表達啟動時機和方式的表觀遺傳。2002 年，一位發育生物學家對沃丁頓充滿挑釁的“主意是否能幫助理解今日的生物學問題”感到好奇。

想像表觀基因組：沃丁頓關於表觀遺傳地景的草圖（左），展現了細胞塑造自身發展軌跡時的組織環境。 一副更晚期的草圖（右）展現了互動的基因以複雜的方式支撐著左圖中的環境。

答案是肯定的。十五年後，約翰斯·霍普金斯大學的一個研究團隊受沃丁頓“表觀遺傳地景”啟發，提出了一種觀察表觀遺傳的有力新方式。安德魯·費恩伯格（Andrew Feinberg）是其中一名成員，也是約翰斯·霍普金斯大學醫學院表觀遺傳學中心主管，他說研究團隊的發現“可能會對癌症和其他衰老相關疾病的治療有重大影響”。他們的方法詳盡記載於《自然》雜誌，應用了資訊理論——這是一種關於資訊儲存和交流的科學。透過計算 DNA 甲基化（DNA methylation）隨人類基因組區域變化的傾向，他們能實質上將細胞的甲基化地景當作通訊系統來理解。

Nature is more complex than wepreviously thought.大自然比我們以為的要更復雜。

DNA 甲基化在細胞的一生中都在不斷變化。幹細胞具有可塑性，能高度適應訊號模式的改變（表達哪些基因），但是很快就會分化成訊號模式固定、資訊傳遞可靠的成體細胞。即便成體細胞也有一定程度的隨機變化或者波動。

這種變化並不僅是噪音，而是細胞年輕、有適應力的表現——它允許免疫細胞快速應對環境侵擾，允許腦細胞形成新連線，允許細胞關閉基因進行自我修復。衰老的細胞則步履蹣跚地邁入了不確定狀態，不能很好地儲存 DNA 甲基化資訊。因為“資訊理論的基礎是量化不確定性，將資訊理論應用於表觀遺傳資料水到渠成”，費恩伯格說。（他和霍普金斯的同事約翰·高奇亞茨（John Goutsias）是該文章的高階作者。）

他們分析了 35 種細胞完整基因組的 DNA 甲基化，得以一窺細胞從幹細胞分化成特化細胞系的過程中，不同細胞基因組 DNA 甲基化如何改變。和研究者們的預期一致，癌細胞的甲基化模式與健康成體細胞有計算上的差異。讓他們驚訝的是，癌細胞與幹細胞計算上的差異更大。對過去人們認為癌細胞會恢復到與幹細胞相似的分子狀態，而這個發現對此造成了衝擊。

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“這個發現確實令我們感到震驚，”加雷特·詹金森（Garret Jenkinson），文章的第一作者，梅奧診所生物醫學資訊學助理教授，說道。癌細胞與幹細胞並不如曾認為地相似，而且“這與目前認知水平不相符，表明大自然比我們以為的要更復雜。”

在1948年的論文《通訊的數學理論》（A Mathematical Theoryof Communication）中，資訊理論創始人克勞德·夏農（Claude Shannon）將資訊描述成一系列透過噪聲通道傳送的訊息。訊息可以用位元（bit）——一系列的 0 和 1 來衡量。訊號可能被銳化，比如對著管道大聲喊叫；也可能被噪音沖淡，受其他訊號影響，模糊傳輸中訊號的清晰度。

“我們意識到，”詹金森說，“ DNA 甲基化”就可以被看做非 1 即 0 的位元，因為只存在未甲基化和已甲基化兩種情況。甲基偏好附著於 DNA 稱為“ CpG 二核苷酸”（CpGdinucleotide）的位點。CpG 位點是 DNA 雙螺旋上胞嘧啶後緊接一個鳥嘌呤的區域。這種二核苷酸常常叢集出現，形成“ CpG 島”（CpG islands），側面與 CpG 位點密度較低的區域“ CpG 島岸”（CpG shores）相接。因此，DNA甲基化可以看做二元資訊，隨時間和細胞分裂，可能被保留，也可能不被保留。

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“一個單獨的 CPG 位點有一個可繼承（能從母細胞傳輸到子細胞）的二進位制訊號（甲基化或未甲基化），”詹金森說，“這種傳輸是不完美的（位元可能被翻轉），數學上稱為二元不對稱通道（ binary asymmetric channel）。”這說明 CpG 二核苷酸的 DNA 甲基化狀態是有傾向的。霍普金斯團隊將這種傾向定義成一種“能勢”（energypotential），指一種甲基化模式保持或改變目前狀態的傾向。

一個有數百個鹼基的基因區域可以完全未甲基化，或者完全甲基化，又或者是兩種情況之間的任意模式。低能勢指易於改變的甲基化狀態，而高能勢則是難以改變的甲基化狀態。甲基化狀態決定於鄰近區域 CpG 二核苷酸的密度和增減甲基的酶的活性，這種酶的活性在成體細胞中受密切調控。

調控這個表觀遺傳密碼的細胞機器（cellular machinery）是個炙手可熱的研究領域，科學家們期望能用修改基因編碼來作為治療手段。比如，眾所周知，酶能夠使 DNA 甲基化；另一個眾所周知的事實是，甲基最終會像屋頂木瓦斷裂一樣從DNA上脫落。直到近幾年，人們才發現存在著能主動從基因區域中剝離甲基基團的蛋白質。

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一個基因對調控其 DNA 甲基化的細胞機器的應答強度和敏感程度，即所謂的“熵靈敏度”（entropic sensitivity），對細胞的功能舉足輕重。幹細胞對這個細胞機器應答強度高，因此非常“可塑”。失去對機制的敏感性和基因變得僵硬，則似乎是衰老和癌症的標誌。腸細胞和肝細胞一類的成體細胞必須保持對這個細胞機器的應答能力，維持啟動哪個基因的表觀遺傳記憶，而細胞需要有能力感應和迴應控制維持記憶的細胞機器才能完成這個任務。

然而，衰老細胞對調控甲基化狀態的細胞機器應答較弱，也更硬，常常帶有大塊的甲基化和未甲基化區域。基因組裡的這些長段的熵更高，意味著這些基因可以獨立於平常調控甲基化的細胞機器而隨時改變。結果，基因在應對各種環境刺激時，按需開啟或關閉的適應性可能會大大降低（而基因本該做到，免疫細胞疾速行動、神經元重連和細胞自修復都要求這個能力），調控不良的基因長段雙鏈更易斷裂，也更易發生能引致癌症的其他形式的嚴重損傷。

作者在文中舉了一個振奮人心的例子：在 WNT1 基因上一個短區域的甲基化，能啟動製造對細胞命運抉擇息息相關的訊號蛋白，這是細胞為分化成某種特異形態（比如腸細胞）所作出的承諾。結直腸癌出現於腸道，在男性和女性中都位列最多發的癌症前三名。健康的結腸裡，這個基因很少甲基化，展現出高能勢，說明它傾向於未甲基化狀態，即受高度調控。

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言下之意，“需要很多能量才能離開完全未甲基化狀態，”詹金森說，“任何偏離這個狀態、增加甲基的行為，都會很快被拽回去。”這個基因得以維持健康結腸的低甲基化狀態。然而，在有癌症的結腸裡，WNT1的甲基化狀態為低能勢，從未甲基化偏離的情況會“頻繁而持久，導致甲基化狀態不穩定”。這種狀態的熵更高，此基因傳輸的資訊不再受調控——資訊丟失了。

《臨床腫瘤學雜誌》（ Journal of Clinical Oncology ）一篇論文記錄，最初被發現的結直腸癌生理改變之一，是 DNA 甲基化廣泛減少，這與細胞年齡有關，並可能導致雙鏈 DNA 斷裂這種最惡性的損傷。DNA 甲基化的改變在癌細胞中十分基本，因此人們正在研究將其用作生物標誌物，也就是預測癌症的分子標記。不過，目前研究者能否可靠地更改表觀遺傳密碼仍不清晰，讓衰老細胞時光倒流、回覆正常可塑性仍待觀望。