螺環吲哚酮結構是天然產物和生物活性分子中普遍存在的單元, 而吡咯烷基螺環吲哚酮片段則是大量生物鹼和治療藥物的核心結構 (圖1)。高效不對稱合成這類手性結構的有機合成中的一個重要課題，雖然文獻報道了一系列不對稱催化方法，然而根據仿生合成的設想，從簡單易得的四氫-β-咔啉結構為起始原料可以透過氧化重排快速構建此類結構單元。雖然該策略已被廣泛用於天然產物的合成中，但是往往是透過分子中已有的手性中心誘導產生螺環手性，完全由手性催化劑控制的直接催化不對稱重排還未實現。

圖1. 含有吡咯烷基螺環吲哚酮片段的活性分子

近日，香港科技大學孫建偉教授課題組、南方科技大學李鵬飛教授課題組合作首次實現了吲哚的不對稱催化氧化重排，高效獲得對映體純的螺環吲哚酮。吲哚氧化重排作為一個被廣泛應用的反應，已經有60多年的歷史了 (圖2, a)。然而，化學家們一直沒有找到合適的不對稱催化的方法去實現該重排。2011年，Miller和Movassaghi報道了先透過不對稱的氧化合成了對映異構體富集的吲哚醇中間體，再使用Lewis酸和高溫條件實現手性保持的重排過程 (圖2, b)。該兩步反應在第二步反應時需要加入當量路易斯酸並高溫加熱，而且吲哚2-位必須是芳基取代才能獲得較高的立體選擇性，具有一定的侷限性，限制了其應用。

圖2. 吲哚的氧化重排反應

Miller和Movassaghi的反應中，第一步產物手性的吲哚醇需要苛刻條件下才能進行重排反應，可能是因為羥基的離去效能比較差，不易於斷裂誘導重排。在此背景下，作者設想是不是可以將羥基換成其他更容易離去的基團，如鹵素，讓它在溫和條件下就發生反應 (圖2, c)？他們最早的想法是透過不對稱催化的方式控制碘化吲哚中間體的手性，然後透過分子內的手性傳遞給重排產物。然而，進一步研究發現，此反應實際手性控制步驟為第二步，透過動態動力學控制的重排來實現。

透過一系列條件的最佳化，作者發現透過N-碘代丁二醯亞胺 (NIS) 就可以簡單地氧化得到碘化吲哚中間體。因為碘是很好的離去基團，所以它在含水的溫和條件下就自身發生了重排反應，並且這一過程可以被手性磷酸催化劑活化而加快，產生具有手性的重排產物。

有趣的是，透過機理研究，作者還意外發現碘化吲哚中間體不穩定，會脫去碘重新變為原料，原料與該中間體存在一個平衡，在平衡中的中間體是消旋的。而且只有一個合適構型的中間體才會與對應的手性催化劑匹配，活化後被水分子進攻並進行重排反應。這實現了一個動態動力學拆分的過程，與他們最早的設想是不同的。

他們的方法適合於快速組裝吡咯烷基螺環吲哚酮和相關的吲哚酮結構 (圖3, a)，並且也成功將該方法應用於了天然產物(-)-horsfiline的簡單不對稱合成中（圖3,b）。該天然產物在之前的合成中需要多步進行，而透過作者的方法，只需要兩步就可以得到目標產物。因此，作者也希望這個方案可以應用於合成其他有用的天然產物或者藥物分子。

圖3. 手性吲哚酮類產物與(-)-horsfiline的合成

相關的研究成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition。該工作由聯合培養博士生錢辰驍在香港科技大學孫建偉教授課題組完成。孫建偉教授和李鵬飛教授為論文共同通訊作者。該工作得到了香港科研資助局和國家自然科學基金的支援。

Catalytic Enantioselective Synthesis of Spirooxindoles by Oxidative Rearrangement of Indoles

Chenxiao Qian, Pengfei Li, Jianwei Sun

Angew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202015175

導師介紹

孫建偉

https://www.x-mol.com/university/faculty/7073

李鵬飛

https://www.x-mol.com/university/faculty/242414